Strefa subgranularna - Subgranular zone

Strefa subgranularna (w mózgu szczura). (A) Regiony zakrętu zębatego: wnęka, strefa subgranularna (sgz), warstwa komórek ziarnistych (GCL) i warstwa molekularna (ML). Komórki barwiono pod kątem doublekortyny (DCX), białka wyrażanego przez neuronalne komórki prekursorowe i niedojrzałe neurony. (B) Zbliżenie strefy subgranularnej, znajdującej się pomiędzy wnęką a GCL. Z artykułu Charlotte A. Oomen i in., 2009.

Strefa subgranular ( SGZ ) to obszar mózgu w hipokampie, w którym zachodzi neurogeneza dorosłych . Innym głównym miejscem neurogenezy u dorosłych jest strefa podkomorowa (SVZ) w mózgu.

Struktura

Strefa podziarnistej jest wąska warstwa komórek znajdujących się pomiędzy komórek ziarnistych warstwy i wnęki z zakrętu zębatego . Warstwa ta charakteryzuje się kilkoma typami komórek, z których najważniejszy to neuronalne komórki macierzyste (NSC) na różnych etapach rozwoju. Jednak oprócz NSC istnieją również astrocyty , komórki śródbłonka , naczynia krwionośne i inne składniki, które tworzą mikrośrodowisko wspierające NSC i regulujące ich proliferację, migrację i różnicowanie. Odkrycie tego złożonego mikrośrodowiska i jego kluczowej roli w rozwoju NSC skłoniło niektórych do określenia go jako neurogennej „niszy” . Często nazywana jest również niszą naczyniową, czyli angiogenną, ze względu na znaczenie i wszechobecność naczyń krwionośnych w SGZ.

Nerwowe komórki macierzyste i neurony

Struktura i cechy niszy neurogennej. Na podstawie artykułu Iliasa Kazanisa i in., 2008.

Mózg składa się z wielu różnych typów neuronów , ale SGZ generuje tylko jeden typ: komórki ziarniste - pierwotne neurony pobudzające w zakręcie zębatym (DG) - które, jak się uważa, biorą udział w funkcjach poznawczych, takich jak pamięć i uczenie się . Przejście od nerwowej komórki macierzystej do komórki ziarnistej w SGZ można opisać, śledząc następującą linię typów komórek:

  1. Komórki gleju promieniowego . Komórki gleju promienistego są podzbiorem astrocytów , które są zwykle uważane za nieneuronalne komórki wspierające. Promieniowe komórki glejowe w SGZ mają ciała komórkowe, które znajdują się w SGZ i procesy pionowe (lub promieniowe), które rozciągają się do warstwy molekularnej DG. Procesy te działają jak rusztowanie, na którym nowo utworzone neurony mogą migrować na niewielką odległość od SGZ do warstwy komórek ziarnistych. Glej radialny jest astrocytyczny w swojej morfologii, ekspresji markerów glejowych , takich jak GFAP , oraz ich funkcji w regulacji mikrośrodowiska NSC. Jednak w przeciwieństwie do większości astrocytów działają one również jako neurogenne komórki progenitorowe; w rzeczywistości są one powszechnie uważane za neuronalne komórki macierzyste, z których powstają kolejne neuronalne komórki prekursorowe. Badania wykazały, że glej radialny w SGZ wykazuje ekspresję nestyny i Sox2 , biomarkerów związanych z nerwowymi komórkami macierzystymi, oraz że izolowany glej radialny może generować nowe neurony in vitro . Komórki gleju promieniowego często dzielą się asymetrycznie , wytwarzając jedną nową komórkę macierzystą i jedną neuronalną komórkę prekursorową na podział. W ten sposób mają zdolność samoodnawiania, umożliwiając im utrzymanie populacji komórek macierzystych przy jednoczesnym wytwarzaniu kolejnych neuronalnych prekursorów zwanych komórkami przejściowo wzmacniającymi się.
  2. Przejściowa amplifikacja komórek progenitorowych . Przemijająco amplifikujące (lub wzmacniające tranzyt) komórki progenitorowekomórkami silnie proliferującymi, które często dzielą się i namnażają poprzez mitozę , „wzmacniając” w ten sposób pulę dostępnych komórek prekursorowych. Stanowią początek przejściowego etapu rozwoju NSC, w którym NSC zaczynają tracić cechy gleju i przyjmować więcej cech neuronalnych. Na przykład komórki z tej kategorii mogą początkowo eksprymować markery glejowe, takie jak GFAP i markery komórek macierzystych, takie jak nestyna i Sox2, ale ostatecznie tracą te cechy i zaczynają wyrażać markery specyficzne dla komórek ziarnistych, takich jak NeuroD i Prox1 . Uważa się, że tworzenie tych komórek stanowi wybór losu w rozwoju nerwowych komórek macierzystych.
  3. Neuroblasty . Neuroblasty stanowią ostatni etap rozwoju komórek prekursorowych, zanim komórki wyjdą z cyklu komórkowego i przyjmą swoją tożsamość jako neurony. Proliferacja tych komórek jest bardziej ograniczona, chociaż niedokrwienie mózgu może na tym etapie wywoływać proliferację.
  4. Neurony postmitotyczne. W tym momencie, po wyjściu z cyklu komórkowego, komórki są uważane za niedojrzałe neurony. Zdecydowana większość neuronów postmitotycznych ulega apoptozie lub śmierci komórki. Nieliczni, którzy przeżyją, zaczynają rozwijać morfologię komórek ziarnistych hipokampu, charakteryzującą się rozszerzaniem dendrytów do warstwy molekularnej DG i wzrostem aksonów w regionie CA3, a następnie tworzeniem połączeń synaptycznych. Neurony postmitotyczne przechodzą także przez późną fazę dojrzewania charakteryzującą się zwiększoną plastycznością synaps i obniżonym progiem długotrwałego wzmocnienia . Ostatecznie neurony są włączane do obwodów hipokampu jako w pełni dojrzałe komórki ziarniste.

Astrocyty

W SGZ znajdują się dwa główne typy astrocytów : astrocyty promieniowe i astrocyty poziome. Astrocyty radialne są synonimami opisanych wcześniej komórek gleju radialnego i odgrywają podwójną rolę zarówno jako komórki glejowe, jak i nerwowe komórki macierzyste. Nie jest jasne, czy poszczególne astrocyty radialne mogą odgrywać obie role, czy tylko niektóre astrocyty radialne mogą powodować NSC. Poziome astrocyty nie mają procesów radialnych; raczej wydłużają swoje procesy w poziomie, równolegle do granicy między wnęką a SGZ. Co więcej, nie wydają się generować neuronalnych progenitorów. Ponieważ astrocyty są w bliskim kontakcie z wieloma innymi komórkami w SGZ, są dobrze przystosowane do pełnienia funkcji czuciowych i regulacyjnych kanałów w neurogenezie.

Komórki śródbłonka i naczynia krwionośne

Komórki śródbłonka , które wyściełają naczynia krwionośne w SGZ, są kluczowym elementem regulacji samoodnawiania i neurogenezy komórek macierzystych. Komórki te, które znajdują się w bliskim sąsiedztwie skupisk proliferujących komórek neurogennych, zapewniają punkty przyczepu dla komórek neurogennych i uwalniają sygnały dyfuzyjne, takie jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), który pomaga indukować zarówno angiogenezę, jak i neurogenezę. W rzeczywistości badania wykazały, że neurogeneza i angiogeneza mają kilka wspólnych szlaków sygnalizacyjnych , co sugeruje, że komórki neurogenne i komórki śródbłonka w SGZ mają na siebie wzajemny wpływ. Naczynia krwionośne przenoszą hormony i inne cząsteczki, które działają na komórki w SGZ w celu regulacji neurogenezy i angiogenezy.

Neurogeneza hipokampa

Główną funkcją SGZ jest przeprowadzanie neurogenezy hipokampowej, procesu, w którym nowe neurony są hodowane i funkcjonalnie integrowane z ziarnistą warstwą komórkową zakrętu zębatego. Wbrew wieloletnim przekonaniom neurogeneza w SGZ zachodzi nie tylko w okresie rozwoju prenatalnego, ale u większości ssaków, w tym ludzi, przez całe dorosłe życie.

Regulacja neurogenezy

Samoodnowa, wybór losu, proliferacja, migracja i różnicowanie nerwowych komórek macierzystych w SGZ są regulowane przez wiele cząsteczek sygnałowych w SGZ, w tym kilka neuroprzekaźników . Na przykład Notch jest białkiem sygnalizacyjnym, które reguluje wybór losu, ogólnie utrzymując komórki macierzyste w stanie samoodnawiania. Neurotrofiny, takie jak neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF) i czynnik wzrostu nerwów (NGF), są również obecne w SGZ i przypuszcza się, że wpływają na neurogenezę, chociaż dokładne mechanizmy są niejasne. Sygnalizacja Wnt i białko morfogeniczne kości (BMP) są również regulatorami neurogenezy, a także klasycznymi neuroprzekaźnikami, takimi jak glutaminian , GABA , dopamina i serotonina . Na neurogenezę w SGZ wpływają także różne czynniki środowiskowe, takie jak wiek i stres . Związane z wiekiem zmniejszenie tempa neurogenezy jest konsekwentnie obserwowane zarówno w laboratorium, jak iw klinice, ale najsilniejszym środowiskowym inhibitorem neurogenezy w SGZ jest stres. Stresory, takie jak brak snu i stres psychospołeczny, powodują uwalnianie glukokortykoidów z kory nadnerczy do krążenia, co hamuje proliferację, przeżycie i różnicowanie komórek nerwowych. Istnieją eksperymentalne dowody na to, że wywołane stresem zmniejszenie neurogenezy można przeciwdziałać lekami przeciwdepresyjnymi. Inne czynniki środowiskowe, takie jak ćwiczenia fizyczne i ciągłe uczenie się, również mogą mieć pozytywny wpływ na neurogenezę, stymulując proliferację komórek pomimo zwiększonego poziomu glukokortykoidów w krążeniu.

Rola w pamięci i uczeniu się

Istnieje wzajemny związek między neurogenezą w SGZ a uczeniem się i pamięcią , zwłaszcza pamięcią przestrzenną. Z jednej strony, wysokie tempo neurogenezy może zwiększyć zdolności pamięciowe. Na przykład wysoki wskaźnik neurogenezy i przemian neuronalnych u młodych zwierząt może być przyczyną ich zdolności do szybkiego przyswajania nowych wspomnień i uczenia się nowych zadań. Istnieje hipoteza, że ​​ciągłe tworzenie się nowych neuronów jest przyczyną, dla której nowo nabyte wspomnienia mają aspekt czasowy. Z drugiej strony uczenie się, zwłaszcza uczenie się przestrzenne, które zależy od hipokampu, ma pozytywny wpływ na przeżycie komórek i indukuje proliferację komórek poprzez zwiększoną aktywność synaps i uwalnianie neuroprzekaźników. Chociaż potrzeba więcej pracy, aby utrwalić związek między neurogenezą hipokampu a pamięcią, z przypadków zwyrodnienia hipokampu jasno wynika, że ​​neurogeneza jest niezbędna, aby mózg mógł radzić sobie ze zmianami w środowisku zewnętrznym i tworzyć nowe wspomnienia w czasie. prawidłowy sposób.

Znaczenie kliniczne

W SGZ istnieje wiele chorób i zaburzeń neurologicznych, które wykazują zmiany w neurogenezie. Jednak mechanizmy i znaczenie tych zmian nadal nie są w pełni zrozumiałe. Na przykład pacjenci z chorobą Parkinsona i chorobą Alzheimera na ogół wykazują spodziewane zmniejszenie proliferacji komórek. Jednak osoby, które doświadczyły epilepsji , udaru lub zapalenia, wykazują wzrost neurogenezy, co jest możliwym dowodem prób naprawy przez mózg. Dalsza definicja mechanizmów i konsekwencji tych zmian może prowadzić do nowych terapii tych zaburzeń neurologicznych. Wgląd w neurogenezę w SGZ może również dostarczyć wskazówek do zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw raka, ponieważ komórki rakowe wykazują wiele takich samych cech niezróżnicowanych, proliferujących komórek prekursorowych w SGZ. Oddzielenie komórek prekursorowych od regulacyjnego mikrośrodowiska SGZ może być czynnikiem powstawania guzów nowotworowych.

Zobacz też

Bibliografia

Linki zewnętrzne