Plastyczność synaptyczna - Synaptic plasticity

W neurologii , plastyczność synaptyczną jest zdolność synapsy do wzmocnienia lub osłabienia z upływem czasu, w odpowiedzi na wzrost lub zmniejszenie ich aktywności. Ponieważ postuluje się, że wspomnienia są reprezentowane przez silnie połączone obwody neuronalne w mózgu , plastyczność synaptyczna jest jedną z ważnych neurochemicznych podstaw uczenia się i pamięci ( patrz teoria Hebbowska ).

Zmiana plastyczna często wynika ze zmiany liczby receptorów neuroprzekaźników zlokalizowanych na synapsie. Istnieje kilka podstawowych mechanizmów, które współdziałają, aby osiągnąć plastyczność synaptyczną, w tym zmiany w ilości neuroprzekaźników uwalnianych do synapsy i zmiany w tym, jak skutecznie komórki reagują na te neuroprzekaźniki. Stwierdzono, że plastyczność synaps zarówno w synapsach pobudzających, jak i hamujących jest zależna od postsynaptycznego uwalniania wapnia .

Odkrycia historyczne

W 1973 roku Terje Lømo i Tim Bliss po raz pierwszy opisali szeroko badane obecnie zjawisko długotrwałego wzmocnienia (LTP) w publikacji w Journal of Physiology . Opisane doświadczenie przeprowadzono na synapsie pomiędzy ścieżką perforowaną a zakrętem zębatym w hipokampie znieczulonych królików. Byli w stanie wykazać wybuch bodźca tężcowego (100 Hz) na perforowanych włóknach ścieżki, co doprowadziło do dramatycznego i długotrwałego wzmocnienia postsynaptycznej odpowiedzi komórek, na które włókna te synapsują w zakręcie zębatym. W tym samym roku para opublikowała bardzo podobne dane zarejestrowane na przytomnych królikach. Odkrycie to było szczególnie interesujące ze względu na proponowaną rolę hipokampu w pewnych formach pamięci.

Mechanizmy biochemiczne

Dwa molekularne mechanizmy plastyczności synaptycznej obejmują receptory glutaminianowe NMDA i AMPA . Otwarcie kanałów NMDA (co odnosi się do poziomu depolaryzacji komórek ) prowadzi do wzrostu stężenia postsynaptycznego Ca2 +, co wiąże się z długotrwałym wzmocnieniem LTP (jak również z aktywacją kinazy białkowej ); silna depolaryzacja komórki postsynaptycznej całkowicie wypiera jony magnezu , które blokują kanały jonowe NMDA i umożliwiają wnikanie jonów wapnia do komórki – prawdopodobnie powodując LTP, podczas gdy słabsza depolaryzacja tylko częściowo wypiera jony Mg 2+ , co skutkuje mniejszym przedostawaniem się Ca 2+ neuron postsynaptyczny i niższe wewnątrzkomórkowe stężenia Ca 2+ (które aktywują fosfatazy białkowe i wywołują długotrwałą depresję , LTD).

Te aktywowane kinazy białkowe służą do fosforylacji postsynaptycznych receptorów pobudzających (np. receptorów AMPA ), poprawiając przewodzenie kationów, a tym samym wzmacniając synapsę. Ponadto sygnały te rekrutują dodatkowe receptory do błony postsynaptycznej, stymulując produkcję zmodyfikowanego typu receptora, ułatwiając w ten sposób napływ wapnia. To z kolei zwiększa pobudzenie postsynaptyczne przez dany bodziec presynaptyczny. Proces ten można odwrócić dzięki aktywności fosfataz białkowych, które działają defosforylując te kanały kationowe.

Drugi mechanizm opiera się na kaskadzie drugiego przekaźnika regulującej transkrypcję genów i zmianach poziomu kluczowych białek w synapsach głowicy, takich jak CaMKII i PKAII. Aktywacja szlaku drugiego przekaźnika prowadzi do podwyższenia poziomu CaMKII i PKAII w obrębie kręgosłupa dendrytycznego . Te kinazy białkowe powiązano ze wzrostem objętości kręgosłupa dendrytycznego i procesami LTP, takimi jak dodanie receptorów AMPA do błony komórkowej i fosforylacja kanałów jonowych w celu zwiększenia przepuszczalności. Lokalizacja lub kompartmentalizacja aktywowanych białek następuje w obecności danego bodźca, który wywołuje lokalne efekty w kręgosłupie dendrytycznym. Napływ wapnia z receptorów NMDA jest niezbędny do aktywacji CaMKII. Ta aktywacja jest zlokalizowana w kolcach z ogniskową stymulacją i jest dezaktywowana przed rozprzestrzenieniem się na sąsiednie kolce lub trzon, co wskazuje na ważny mechanizm LTP, polegający na tym, że określone zmiany w aktywacji białka mogą być zlokalizowane lub podzielone na przedziały, aby zwiększyć responsywność pojedynczych kolców dendrytycznych. Poszczególne kolce dendrytyczne są zdolne do tworzenia unikalnych odpowiedzi na komórki presynaptyczne. Ten drugi mechanizm może zostać uruchomiony przez fosforylację białek, ale trwa dłużej i trwa dłużej, zapewniając mechanizm długotrwałego przechowywania pamięci. Czas trwania LTP można regulować podziałem tych drugich posłańców . Na przykład fosfodiesteraza rozkłada drugorzędowy przekaźnik cAMP , który bierze udział w zwiększonej syntezie receptora AMPA w neuronie postsynaptycznym.

Długotrwałe zmiany w skuteczności połączeń synaptycznych ( długotrwałe wzmocnienie lub LTP) między dwoma neuronami mogą obejmować nawiązywanie i zrywanie kontaktów synaptycznych. Geny, takie jak aktywina ß-A, która koduje podjednostkę aktywiny A , ulegają regulacji w górę we wczesnym stadium LTP. Cząsteczka aktywiny moduluje dynamikę aktyny w kolcach dendrytycznych poprzez szlak kinazy MAP . Zmieniając strukturę cytoszkieletu F-aktyny kolców dendrytycznych, wydłuża się szyjki kręgosłupa, zwiększając izolację elektryczną. Efektem końcowym jest długoterminowe utrzymanie LTP.

Liczba kanałów jonowych na błonie postsynaptycznej wpływa na siłę synapsy. Badania sugerują, że gęstość receptorów na błonach postsynaptycznych zmienia się, wpływając na pobudliwość neuronów w odpowiedzi na bodźce. W dynamicznym procesie, który jest utrzymywany w równowadze, receptor N-metylo-D-asparaginianowy (receptor NMDA) i receptory AMPA są dodawane do błony przez egzocytozę i usuwane przez endocytozę . Te procesy, a co za tym idzie, liczba receptorów na błonie, mogą być zmieniane przez aktywność synaptyczną. Doświadczenia wykazały, że receptory AMPA są dostarczane do synapsy przez fuzję błony pęcherzykowej z błoną postsynaptyczną za pośrednictwem kinazy białkowej CaMKII, która jest aktywowana przez dopływ wapnia przez receptory NMDA. CaMKII poprawia również przewodnictwo jonowe AMPA poprzez fosforylację. Gdy występuje aktywacja receptora NMDA o wysokiej częstotliwości, następuje wzrost ekspresji białka PSD-95, które zwiększa pojemność synaptyczną receptorów AMPA. To właśnie prowadzi do długotrwałego wzrostu receptorów AMPA, a tym samym siły i plastyczności synaptycznej.

Jeśli siła synapsy zostanie wzmocniona tylko przez stymulację lub osłabiona przez jej brak, rozwinie się pętla dodatniego sprzężenia zwrotnego , powodująca, że ​​niektóre komórki nigdy nie będą się odpalać, a inne odpalają za dużo. Istnieją jednak dwie regulacyjne formy plastyczności, zwane skalowaniem i metaplastycznością , które zapewniają negatywne sprzężenie zwrotne . Skalowanie synaptyczne to podstawowy mechanizm, dzięki któremu neuron jest w stanie stabilizować szybkość wyzwalania w górę lub w dół.

Skalowanie synaps służy do utrzymania siły synaps względem siebie, obniżając amplitudy małych pobudzających potencjałów postsynaptycznych w odpowiedzi na ciągłe pobudzenie i podnosząc je po długotrwałym zablokowaniu lub zahamowaniu. Efekt ten pojawia się stopniowo w ciągu godzin lub dni, poprzez zmianę liczby receptorów NMDA w synapsie (Pérez-Otaño i Ehlers, 2005). Metaplastyczność zmienia poziom progowy, na którym występuje plastyczność, umożliwiając zintegrowane reakcje na aktywność synaptyczną rozłożoną w czasie i zapobiegając stanom nasycenia LTP i LTD. Ponieważ LTP i LTD ( długa depresja ) opierają się na napływie Ca2 + przez kanały NMDA, metaplastyczność może wynikać ze zmian w receptorach NMDA, zmienionego buforowania wapnia, zmienionych stanów kinaz lub fosfataz oraz pobudzenia maszynerii syntezy białek. Skalowanie synaptyczne jest podstawowym mechanizmem, dzięki któremu neuron jest selektywny w stosunku do zmieniających się sygnałów wejściowych. Obwody neuronalne dotknięte LTP/LTD i zmodyfikowane przez skalowanie i metaplastyczność prowadzą do rozwoju i regulacji pogłosowych obwodów neuronowych w sposób Hebbowski, co objawia się jako pamięć, podczas gdy zmiany w obwodach neuronalnych, które rozpoczynają się na poziomie synapsy, są integralna część zdolności organizmu do uczenia się.

Istnieje również specyficzny element oddziaływań biochemicznych tworzących plastyczność synaptyczną, a mianowicie znaczenie lokalizacji. Procesy zachodzące w mikrodomenach – np. egzocytoza receptorów AMPA jest regulowana przestrzennie przez t-SNARE STX4 . Specyficzność jest również ważnym aspektem sygnalizacji CAMKII obejmującej nanodomenę wapnia. Przestrzenny gradient PKA pomiędzy kolcami i trzonami dendrytycznymi jest również ważny dla siły i regulacji plastyczności synaptycznej. Należy pamiętać, że mechanizmy biochemiczne zmieniające plastyczność synaptyczną zachodzą na poziomie poszczególnych synaps neuronu. Ponieważ mechanizmy biochemiczne są ograniczone do tych „mikrodomen”, wynikająca z tego plastyczność synaptyczna wpływa tylko na konkretną synapsę, w której miała miejsce.

Mechanizmy teoretyczne

Model dwukierunkowy, opisujący zarówno LTP, jak i LTD, plastyczności synaptycznej okazał się niezbędny dla wielu różnych mechanizmów uczenia się w neuronauce obliczeniowej , sieciach neuronowych i biofizyce . Trzy główne hipotezy dotyczące molekularnej natury tej plastyczności zostały dobrze zbadane i żadna nie musi być jedynym mechanizmem:

  1. Zmiana prawdopodobieństwa uwolnienia glutaminianu.
  2. Wprowadzenie lub usunięcie postsynaptycznych receptorów AMPA.
  3. Fosforylacja i defosforylacja wywołująca zmianę przewodnictwa receptora AMPA.

Spośród nich, ostatnie dwie hipotezy zostały ostatnio zbadane matematycznie, aby mieć identyczną dynamikę zależną od wapnia, co dostarcza silnych dowodów teoretycznych na model plastyczności oparty na wapniu, który w modelu liniowym, w którym całkowita liczba receptorów jest zachowana, wygląda następująco

gdzie

  • jest synaptycznej masy z aksonu wejściowego Th
  • to stężenie wapnia,
  • jest stałą czasową zależną od szybkości wstawiania i usuwania receptorów neuroprzekaźników, która jest zależna od , i
  • jest również funkcją stężenia wapnia, która zależy liniowo od liczby receptorów na błonie neuronu w pewnym ustalonym punkcie.

Oba i są znalezione eksperymentalnie i zgadzają się z wynikami obu hipotez. Model wprowadza ważne uproszczenia, które sprawiają, że nie nadaje się do rzeczywistych przewidywań eksperymentalnych, ale stanowi istotną podstawę dla hipotezy o zależności plastyczności synaptycznej w oparciu o wapń.

Plastyczność krótkoterminowa

Krótkoterminowa plastyczność synaptyczna działa w skali czasu od kilkudziesięciu milisekund do kilku minut, w przeciwieństwie do plastyczności długoterminowej, która trwa od minut do godzin. Plastyczność krótkoterminowa może wzmocnić lub osłabić synapsę.

Wzmocnienie synaptyczne

Krótkoterminowe wzmocnienie synaptyczne wynika ze zwiększonego prawdopodobieństwa uwolnienia nadajników przez zaciski synaptyczne w odpowiedzi na presynaptyczne potencjały czynnościowe. Synapsy ulegną wzmocnieniu na krótki czas z powodu wzrostu ilości nadajnika w opakowaniu uwalnianego w odpowiedzi na każdy potencjał czynnościowy. W zależności od skali czasu, w której działa, wzmocnienie synaptyczne klasyfikowane jest jako neural facylitacja , wzmocnienie synaptyczne lub wzmocnienie potężcowe .

Depresja synaptyczna

Zmęczenie lub depresja synaptyczna jest zwykle przypisywane wyczerpaniu łatwo uwalnianych pęcherzyków. Depresja może również wynikać z procesów postsynaptycznych i aktywacji zwrotnej receptorów presynaptycznych. Uważa się, że depresja heterosynaptyczna jest związana z uwalnianiem adenozynotrójfosforanu (ATP) z astrocytów .

Plastyczność długoterminowa

Długotrwała depresja (LTD) i długotrwałe wzmocnienie (LTP) to dwie formy długotrwałej plastyczności, trwające kilka minut lub dłużej, które występują w synapsach pobudzających. LTD i LTP zależne od NMDA zostały szeroko zbadane i stwierdzono, że wymagają wiązania glutaminianu i glicyny lub D-seryny w celu aktywacji receptorów NMDA. Stwierdzono, że punkt zwrotny dla modyfikacji synaptycznej synapsy jest modyfikowalny, w zależności od historii synapsy. Ostatnio podjęto szereg prób zaoferowania kompleksowego modelu, który mógłby wyjaśnić większość form plastyczności synaptycznej.

Długotrwała depresja

Krótka aktywacja ścieżki pobudzenia może wywołać tak zwaną długotrwałą depresję (LTD) transmisji synaptycznej w wielu obszarach mózgu. LTD jest indukowane przez minimalny poziom depolaryzacji postsynaptycznej i równoczesny wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia w neuronie postsynaptycznym. LTD może być inicjowane przy nieaktywnych synapsach, jeśli stężenie wapnia zostanie podniesione do minimalnego wymaganego poziomu w wyniku aktywacji heterosynaptycznej lub jeśli stężenie pozakomórkowe zostanie podwyższone. Te alternatywne warunki mogące powodować LTD różnią się od reguły Hebba, a zamiast tego zależą od modyfikacji aktywności synaptycznej. Stwierdzono, że uwalnianie D-seryny przez astrocyty prowadzi do znacznego zmniejszenia LTD w hipokampie. Zależne od aktywności LTD zostało zbadane w 2011 roku pod kątem synaps elektrycznych (modyfikacja skuteczności Gap Junctions poprzez ich aktywność). W mózgu móżdżek jest jedną ze struktur, w której LTD jest formą neuroplastyczności.

Wzmocnienie długoterminowe

Wzmocnienie długoterminowe, powszechnie określane jako LTP, to wzrost odpowiedzi synaptycznej po wzmagających się impulsach bodźców elektrycznych, które utrzymują się na poziomie powyżej odpowiedzi wyjściowej przez godziny lub dłużej. LTP obejmuje interakcje między neuronami postsynaptycznymi a specyficznymi wejściami presynaptycznymi, które tworzą asocjację synaptyczną i jest specyficzna dla stymulowanego szlaku transmisji synaptycznej. Długotrwała stabilizacja zmian synaptycznych jest uwarunkowana równoległym wzrostem struktur pre- i postsynaptycznych, takich jak aksonal bouton , kręgosłup dendrytyczny i gęstość postsynaptyczna . Na poziomie molekularnym wykazano , że wzrost liczby białek rusztowania postsynaptycznego PSD-95 i Homer1c koreluje ze stabilizacją powiększenia synaptycznego.

Modyfikacje zakresu astrocytów w synapsach w hipokampie Stwierdzono wynikać z indukcji LTP, co, jak stwierdzono, są związane z uwalnianiem D-seryny , tlenku azotu , i chemokiny , S100B przez astrocyty . LTP jest również modelem do badania synaptycznych podstaw plastyczności Hebba. Warunki indukcji przypominają te opisane dla zapoczątkowania długotrwałej depresji (LTD), ale silniejsza depolaryzacja i większy wzrost wapnia są niezbędne do osiągnięcia LTP. Eksperymenty przeprowadzone przez stymulację szeregu pojedynczych kolców dendrytycznych wykazały, że kooperacja synaptyczna przez zaledwie dwa sąsiednie kolce dendrytyczne zapobiega LTD, dopuszczając tylko LTP.

Siła synaptyczna

Modyfikacja siły synaptycznej nazywana jest plastycznością funkcjonalną. Zmiany siły synaptycznej obejmują odrębne mechanizmy poszczególnych typów komórek glejowych , z których najbardziej badanym typem są astrocyty .

Obliczeniowe wykorzystanie plastyczności

Każdy rodzaj plastyczności synaptycznej ma inne zastosowania obliczeniowe. Wykazano, że krótkoterminowa facylitacja służy zarówno jako pamięć robocza, jak i wejście do mapowania do odczytu, krótkotrwała depresja do usuwania autokorelacji. Wzmocnienie długoterminowe jest wykorzystywane do przechowywania pamięci przestrzennej, podczas gdy długotrwała depresja odpowiednio dla obu kodowania cech przestrzeni, selektywnego osłabiania synaps i usuwania starych śladów pamięciowych. Plastyczność zależna od synchronizacji impulsów do przodu jest wykorzystywana do korelacji czasowej dalekiego zasięgu, kodowania czasowego i kodowania czasoprzestrzennego. Odwrócona plastyczność zależna od czasu piku działa jak filtrowanie sensoryczne.

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

Filmy, podcasty