Twardzina układowa - Systemic scleroderma
| Twardzina układowa | |
|---|---|
| Inne nazwy | Twardzina rozlana, twardzina układowa |
 | |
| Kliniczny obraz miażdżycowej martwicy częściowej kciuka u pacjenta z twardziną układową. | |
| Specjalność |
Reumatologia 
|
Twardzina układowa lub twardzina układowa to autoimmunologiczna choroba reumatyczna charakteryzująca się nadmierną produkcją i akumulacją kolagenu , zwanego zwłóknieniem , w skórze i narządach wewnętrznych oraz uszkodzeniami małych tętnic . Istnieją dwie główne podgrupy twardziny układowej oparte na stopniu zajęcia skóry: ograniczona i rozlana. Ograniczona forma dotyczy obszarów poniżej, ale nie powyżej łokci i kolan, z zajęciem twarzy lub bez niego. Forma rozproszona wpływa również na skórę powyżej łokci i kolan, a także może rozprzestrzeniać się na tułów . Narządy trzewne , w tym nerki , serce , płuca i przewód pokarmowy również mogą być dotknięte procesem zwłóknienia. Rokowanie zależy od postaci choroby i stopnia zajęcia narządów trzewnych. Pacjenci z ograniczoną twardziną układową mają lepsze rokowanie niż pacjenci z postacią rozlaną. Śmierć jest najczęściej spowodowana zajęciem płuc, serca i nerek. Ryzyko raka jest nieznacznie zwiększone.
Wskaźniki przeżycia znacznie wzrosły dzięki skutecznemu leczeniu niewydolności nerek . Terapie obejmują leki immunosupresyjne , aw niektórych przypadkach glikokortykosteroidy .
Symptomy i objawy
C alcinosis , R zjawisko aynaud jest , E zaburzenia sophageal , S clerodactyly i T elangiectasia ( zespół CREST ) są związane z twardziną ograniczoną. Inne objawy to:
Objawy skórne
W skórze twardzina układowa powoduje stwardnienie i bliznowacenie. Skóra może wydawać się napięta, czerwonawa lub łuszcząca się. Bardziej widoczne mogą być również naczynia krwionośne. Tam, gdzie dotknięte są duże obszary, utrata tkanki tłuszczowej i mięśniowej może osłabiać kończyny i wpływać na wygląd. Pacjenci zgłaszają silne i nawracające swędzenie dużych obszarów skóry. Nasilenie tych objawów różni się znacznie u pacjentów: niektórzy mają twardzinę tylko ograniczonego obszaru skóry (takiego jak palce) i niewielkie zajęcie leżącej poniżej tkanki, podczas gdy inni mają postępujące zajęcie skóry. Owrzodzenia palców — otwarte rany, zwłaszcza na opuszkach palców, a rzadziej na kostkach — nie są rzadkością.
Inne narządy
Twardzina rozlana może powodować powikłania mięśniowo-szkieletowe , płucne, żołądkowo-jelitowe, nerkowe i inne. Pacjenci z większym zajęciem skóry są bardziej narażeni na zajęcie tkanek i narządów wewnętrznych. Większość pacjentów (ponad 80%) ma objawy naczyniowe i zjawisko Raynauda, które prowadzi do ataków przebarwień rąk i stóp w odpowiedzi na zimno. Raynaud zwykle dotyka palców rąk i nóg. Twardzina układowa i choroba Raynauda mogą powodować bolesne owrzodzenia palców rąk i nóg, które są znane jako owrzodzenia palców. Wapnica (odkładanie się wapnia w grudkach pod skórą) jest również powszechna w twardzinie układowej i jest często obserwowana w pobliżu łokci, kolan lub innych stawów .
- Układ mięśniowo-szkieletowy
Pierwszymi objawami stawów występującymi u pacjentów z twardziną są zazwyczaj niespecyficzne bóle stawów , które mogą prowadzić do zapalenia stawów lub powodować dyskomfort w ścięgnach lub mięśniach . Ruchomość stawów, zwłaszcza małych stawów ręki, może być ograniczona przez zwapnienie lub zgrubienie skóry. Pacjenci mogą rozwinąć osłabienie mięśni lub miopatię , zarówno z powodu choroby, jak i jej leczenia.
- Płuca
Niektóre zaburzenia czynności płuc są prawie powszechnie obserwowane u pacjentów z twardziną rozlaną w badaniach czynności płuc , ale niekoniecznie powodują objawy, takie jak duszność. U niektórych pacjentów może rozwinąć się nadciśnienie płucne lub podwyższenie ciśnienia w tętnicach płucnych . Może to być postępujące i prowadzić do prawostronnej niewydolności serca . Najwcześniejszym tego objawem może być zmniejszona zdolność dyfuzyjna w testach czynnościowych płuc. Inne powikłania płucne w bardziej zaawansowanej chorobie to zachłystowe zapalenie płuc , krwotok płucny i odma opłucnowa .
- Przewód pokarmowy
Twardzina rozlana może wpływać na dowolną część przewodu żołądkowo-jelitowego. Najczęstszą manifestacją w przełyku jest refluksowe zapalenie przełyku , które może być powikłane zwężeniem przełyku lub łagodnym zwężeniem przełyku. Najlepiej jest to początkowo leczyć inhibitorami pompy protonowej w celu zahamowania wydzielania kwasu, ale może wymagać rozszerzenia typu bougie w przypadku zwężenia.
Twardzina może zmniejszać ruchliwość w dowolnym miejscu przewodu pokarmowego. Najczęstszym źródłem zmniejszonej motoryki jest przełyk i dolny zwieracz przełyku, co prowadzi do dysfagii i bólu w klatce piersiowej. W miarę postępu twardziny, zajęcie przełyku spowodowane nieprawidłowościami w zmniejszonej ruchliwości może się pogorszyć z powodu postępującego zwłóknienia (bliznowacenia). Jeśli nie jest leczone, kwas żołądkowy może cofać się do przełyku, powodując zapalenie przełyku i chorobę refluksową przełyku . Dalsze bliznowacenie dolnego przełyku spowodowane kwasem prowadzi wielokrotnie do rozwoju włóknistego zwężenia, znanego również jako zwężenie, które można leczyć rozszerzeniem i przełykiem Barretta .
U pacjentów z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi, zwłaszcza postępującą twardziną układową i miopatią trzewną, często dochodzi do zajęcia dwunastnicy . Może wystąpić dylatacja, która często jest bardziej wyraźna w drugiej, trzeciej i czwartej części. Rozszerzona dwunastnica może powoli się opróżniać, a znacznie poszerzony narząd atoniczny może wywoływać efekt miski.
Jelito cienkie mogą również zaangażować się, co prowadzi do przerostu bakteryjnego i zaburzenia wchłaniania z żółciowych soli , tłuszczów , węglowodanów , białek i witamin . Okrężnicy mogą być zaangażowane mogą powodować pseudo-niedrożność lub niedokrwienną jelita grubego .
Rzadsze powikłania obejmują pneumatosis cystoides intestinalis , czyli kieszonki gazowe w ścianie jelita, uchyłki szerokootworowe w okrężnicy i przełyku oraz zwłóknienie wątroby . Pacjenci z ciężkim zajęciem przewodu pokarmowego mogą stać się głęboko niedożywieni .
Twardzina może być również związana z ektazją naczyń antralnych żołądka , znaną również jako „żołądek arbuza”. Jest to stan, w którym atypowe naczynia krwionośne proliferują, zwykle w promieniowo symetrycznym układzie wokół odźwiernika żołądka. Może być przyczyną krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego lub niedokrwistości z niedoboru żelaza u pacjentów z twardziną.
- Nerki
Zajęcie nerek w twardzinie jest uważane za słaby czynnik prognostyczny i często przyczynę zgonu.
Najważniejszym powikłaniem klinicznym twardziny obejmującej nerki jest sklerodermiczny przełom nerkowy (SRC), którego objawami są nadciśnienie złośliwe (wysokie ciśnienie krwi z objawami ostrego uszkodzenia narządów), hiperreninemia (wysoki poziom reniny), azotemia (niewydolność nerek z akumulacją produktów przemiany materii we krwi) oraz mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną (zniszczenie czerwonych krwinek). Oprócz wysokiego ciśnienia krwi, krwiomocz (krew w moczu) i białkomocz (utrata białka w moczu) mogą wskazywać na SRC.
W przeszłości SRC było prawie jednolicie śmiertelne. Chociaż wyniki znacznie się poprawiły dzięki zastosowaniu inhibitorów ACE , rokowanie jest często ostrożne, ponieważ znaczna liczba pacjentów jest oporna na leczenie i rozwija się niewydolność nerek . U około 7–9% wszystkich pacjentów z rozlaną twardziną skórną w pewnym momencie przebiegu choroby dochodzi do przełomu nerkowego. Pacjenci z szybkim zajęciem skóry mają największe ryzyko powikłań nerkowych. Najczęściej występuje w rozlanej twardzinie skóry i często wiąże się z obecnością przeciwciał przeciwko polimerazie RNA (w 59% przypadków). Wielu przystępuje do dializy, chociaż w około jednej trzeciej przypadków można to zatrzymać w ciągu trzech lat. Starszy wiek i (paradoksalnie) niższe ciśnienie krwi przy prezentacji sprawiają, że dializa jest bardziej prawdopodobna.
Leczenie SRC obejmuje inhibitory ACE. Profilaktyczne stosowanie inhibitorów ACE nie jest obecnie zalecane, ponieważ najnowsze dane wskazują na gorsze rokowanie u pacjentów leczonych tymi lekami przed wystąpieniem przełomu nerkowego. Wiadomo, że przeszczepione nerki są dotknięte twardziną, a pacjenci z chorobą nerek o wczesnym początku (w ciągu jednego roku od rozpoznania twardziny) są uważani za najbardziej narażonych na nawrót.
Powoduje
Nie zidentyfikowano wyraźnej przyczyny twardziny i twardziny układowej. Wydaje się, że predyspozycje genetyczne są ograniczone, ponieważ zgodność genetyczna jest niewielka; jednak często obserwuje się rodzinne predyspozycje do chorób autoimmunologicznych. Polimorfizmy w COL1A2 i TGF-β1 mogą wpływać na ciężkość i rozwój choroby. Dowody wskazujące na cytomegalowirus (CMV) jako pierwotny epitop reakcji immunologicznej są ograniczone, podobnie jak parwowirus B19. Rozpuszczalniki organiczne i inne środki chemiczne powiązano z twardziną.
Jednym z podejrzewanych mechanizmów stojących za zjawiskiem autoimmunologicznym jest istnienie mikrochimeryzmu , czyli komórek płodowych krążących we krwi matki, wywołujących reakcję immunologiczną na to, co jest postrzegane jako obcy materiał.
U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek może rozwinąć się odrębna postać twardziny i twardziny układowej . Ta postać, nerkopochodna dermopatia włóknista lub nerkopochodne zwłóknienie układowe, została powiązana z ekspozycją na radiokontrast zawierający gadolin .
Bleomycyna (środek chemioterapeutyczny) i prawdopodobnie chemioterapia taksanami mogą powodować twardzinę skóry, a narażenie zawodowe na rozpuszczalniki wiąże się ze zwiększonym ryzykiem twardziny układowej.
Patofizjologia
Uważa się, że nadprodukcja kolagenu wynika z dysfunkcji autoimmunologicznej, w której układ odpornościowy zaczyna atakować kinetochor chromosomów. Doprowadziłoby to do genetycznej awarii pobliskich genów. Limfocyty T gromadzą się w skórze; uważa się, że wydzielają one cytokiny i inne białka stymulujące odkładanie kolagenu. W szczególności stymulacja fibroblastów wydaje się być kluczowa dla procesu chorobowego, a badania zbieżne są na temat potencjalnych czynników wywołujących ten efekt.
Istotnym graczem w tym procesie jest transformujący czynnik wzrostu (TGFβ). Wydaje się, że białko to jest nadprodukowane, a fibroblast (prawdopodobnie w odpowiedzi na inne bodźce) również nadmiernie wyraża receptor dla tego mediatora. Szlak wewnątrzkomórkowy (składający się z SMAD2 / SMAD3 , SMAD4 i inhibitora SMAD7 ) odpowiada za układ wtórnego przekaźnika, który indukuje transkrypcję białek i enzymów odpowiedzialnych za odkładanie kolagenu. Sp1 jest najdokładniej zbadanym w tym kontekście czynnikiem transkrypcyjnym . Oprócz TGFβ możliwą rolę odgrywa czynnik wzrostu tkanki łącznej (CTGF). Rzeczywiście, powszechny polimorfizm genu CTGF występuje na podwyższonym poziomie w twardzinie układowej.
Uszkodzenie śródbłonka jest wczesną nieprawidłowością w rozwoju twardziny skóry i wydaje się, że jest to również spowodowane akumulacją kolagenu przez fibroblasty, chociaż w podobny sposób sugerowano bezpośrednie zmiany wywołane przez cytokiny, adhezję płytek krwi i reakcję nadwrażliwości typu II. Udokumentowano zwiększone stężenie endoteliny i zmniejszone rozszerzenie naczyń .
Jimenez i Derk opisują trzy teorie dotyczące rozwoju twardziny:
- Nieprawidłowości wynikają głównie z czynnika fizycznego, a wszystkie inne zmiany są wtórne lub reaktywne w stosunku do tej bezpośredniej zniewagi.
- Pierwszym zdarzeniem jest transfer komórek płodowo-matkowych powodujący mikrochimeryzm, z drugą sumującą przyczyną (np. środowiskową) prowadzącą do faktycznego rozwoju choroby.
- Przyczyny fizyczne prowadzą do zmian fenotypowych w podatnych komórkach (np. z powodu budowy genetycznej), które następnie wywołują zmiany DNA, które zmieniają zachowanie komórek.
Diagnoza
W 1980 roku American College of Rheumatology uzgodniło kryteria diagnostyczne twardziny.
Rozpoznanie stawia się na podstawie podejrzenia klinicznego, obecności autoprzeciwciał (w szczególności przeciwciał antycentromerowych i anty-scl70/ antytopoizomerazy ), a czasami na podstawie biopsji. Spośród przeciwciał 90% ma wykrywalne przeciwciało przeciwjądrowe . Przeciwciało antycentromerowe występuje częściej w formie ograniczonej (80-90%) niż w formie rozproszonej (10%), a przeciwciała anty-scl70 częściej występują w formie rozproszonej (30-40%) oraz u pacjentów afroamerykańskich (którzy są bardziej podatne na formę ogólnoustrojową).
Inne stany mogą naśladować twardzinę układową, powodując stwardnienie skóry. Wskazówki diagnostyczne, że inne zaburzenie jest odpowiedzialne, obejmują brak zjawiska Raynauda, brak nieprawidłowości w skórze rąk, brak zajęcia narządów wewnętrznych i normalny wynik badania przeciwciał przeciwjądrowych.
Leczenie
Nie jest znane lekarstwo na twardzinę, chociaż istnieją metody leczenia niektórych objawów, w tym leki zmiękczające skórę i zmniejszające stan zapalny. Niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyści z ekspozycji na ciepło. Holistyczna opieka nad pacjentem obejmująca edukację pacjenta dostosowaną do poziomu wykształcenia pacjenta jest przydatna ze względu na złożony charakter objawów choroby i jej postępu.
Miejscowe/objawowe
Miejscowe leczenie zmian skórnych twardziny nie zmienia przebiegu choroby, ale może łagodzić ból i owrzodzenia. W celu złagodzenia bolesnych objawów można zastosować szereg niesteroidowych leków przeciwzapalnych , takich jak naproksen . Korzyści ze sterydów, takich jak prednizon, są ograniczone. Epizody objawu Raynauda czasami reagują na nifedypinę lub inne blokery kanału wapniowego; Ciężkie owrzodzenie palców może reagować na analog prostacykliny iloprost , a podwójny antagonista receptora endoteliny bozentan może być korzystny w przypadku objawu Raynauda. Napięcie skóry można leczyć systemowo metotreksatem i cyklosporyną . a grubość skóry można leczyć penicylaminą.
Choroba nerek
Twardzinowy przełom nerkowy (SRC) jest zagrażającym życiu powikłaniem twardziny układowej, które może być początkową manifestacją choroby. Uszkodzenie naczyń nerkowych (po części spowodowane odkładaniem się kolagenu) prowadzi do niedokrwienia nerek, co skutkuje aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Podnosi to ciśnienie krwi i dalej uszkadza naczynia nerkowe, powodując błędne koło pogarszania się nadciśnienia i dysfunkcji nerek (np. podwyższony poziom kreatyniny, obrzęk). Często występuje stan nagły z nadciśnieniem z dysfunkcją narządu końcowego (np. encefalopatia, krwotok siatkówkowy). Widoczna jest trombocytopenia i mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna. Analiza moczu jest zwykle prawidłowa, ale może wykazywać łagodną proteinurię, jak u tego pacjenta; rzuty są nieoczekiwane.
Podstawą terapii SRC są inhibitory ACE, które zmniejszają aktywność RAAS oraz poprawiają czynność nerek i ciśnienie krwi. Stosuje się krótko działające inhibitory ACE (zwykle kaptopril), ponieważ mogą one szybko ulegać zwiększeniu. Podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy nie jest przeciwwskazaniem do stosowania inhibitorów ACE w tej populacji, a nieznaczne podwyższenie stężenia kreatyniny jest powszechne podczas rozpoczynania leczenia.
Twardzinowy przełom nerkowy, wystąpienie ostrego uszkodzenia nerek oraz nadciśnienie złośliwe (bardzo wysokie ciśnienie krwi z objawami uszkodzenia narządów) u osób z twardziną skóry skutecznie leczy się lekami z klasy inhibitorów ACE. Korzyści ze stosowania inhibitorów ACE rozciągają się nawet na tych, którzy muszą rozpocząć dializę w celu leczenia choroby nerek i mogą przynieść wystarczające korzyści, aby umożliwić przerwanie terapii nerkozastępczej.
Choroba płuc
Aktywne zapalenie pęcherzyków płucnych często leczy się pulsami cyklofosfamidu , często razem z niewielką dawką sterydów. Korzyść z tej interwencji jest skromna.
Nadciśnienie płucne można leczyć epoprostenolem , treprostinilem , bozentanem i ewentualnie iloprostem w aerozolu. Nintedanib został zatwierdzony do stosowania przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w dniu 6 września 2019 r. w celu spowolnienia tempa pogarszania się czynności płuc u pacjentów ze śródmiąższową chorobą płuc związaną z twardziną układową (SSc-ILD).
Inne
Niektóre dowody wskazują, że plazmafereza (terapeutyczna wymiana osocza) może być stosowana w leczeniu ogólnoustrojowej postaci twardziny. We Włoszech jest to zatwierdzona przez rząd opcja leczenia. Odbywa się to poprzez zastąpienie osocza krwi płynem składającym się z albuminy i uważa się, że powstrzymuje chorobę poprzez zmniejszenie krążenia autoprzeciwciał twardziny.
Epidemiologia
Twardzina układowa jest rzadką chorobą , której roczna częstość występowania różni się w różnych populacjach. Szacunki zachorowalności (nowe przypadki na milion osób) wahają się od 3,7 do 43 w Wielkiej Brytanii i Europie, 7,2 w Japonii, 10,9 na Tajwanie, 12,0 do 22,8 w Australii, 13,9 do 21,0 w Stanach Zjednoczonych i 21,2 w Buenos Aires. Przedział szczytowego początku zaczyna się w wieku 30 lat i kończy w wieku 50 lat.
Na całym świecie szacunkowe wskaźniki chorobowości wahają się od 31,0 do 658,6 osób dotkniętych chorobą na milion. W twardzinie układowej stosunek kobiet do mężczyzn wynosi 3:1 (8:1 w średnim i późnym wieku rozrodczym). Zapadalność jest dwukrotnie wyższa wśród Afroamerykanów. W Choctaw Indianie w Oklahomie mają najwyższy występowania na świecie (469 na 100.000).
Choroba ma pewne dziedziczne powiązania. Może być również spowodowane reakcją immunologiczną na wirusa ( mimikra molekularna ) lub toksynami.
Społeczeństwo i kultura
Grupy wsparcia
Juvenile Scleroderma Network to organizacja zajmująca się zapewnianiem wsparcia emocjonalnego i informacji edukacyjnych rodzicom i ich dzieciom żyjącym z twardziną młodzieńczą, wspierająca badania pediatryczne w celu zidentyfikowania przyczyn i sposobu leczenia twardziny młodzieńczej oraz zwiększania świadomości społecznej.
W USA Fundacja Scleroderma zajmuje się podnoszeniem świadomości na temat choroby i pomocą osobom dotkniętym chorobą.
W Research Foundation Twardzina sponsoruje badania nad chorobą. Komik i prezenter telewizyjny Bob Saget , członek zarządu SRF, wyreżyserował w 1996 roku film telewizji ABC For Hope , z udziałem Dany Delany , który przedstawia młodą kobietę śmiertelnie dotkniętą twardziną; film został oparty na doświadczeniach siostry Saget, Gay.
Scleroderma and Raynaud's UK to brytyjska organizacja charytatywna powstała z połączenia dwóch mniejszych organizacji w 2016 roku, aby zapewnić wsparcie osobom z twardziną i finansować badania nad tą chorobą.
Rokowanie
W badaniu z 2018 r. wskaźnik 10-letniego przeżycia wyniósł 88%, bez różnicowania na podstawie podtypu. Rozlana twardzina układowa, powikłania narządów wewnętrznych oraz starszy wiek w momencie rozpoznania wiążą się z gorszym rokowaniem.
Badania
Biorąc pod uwagę trudności w leczeniu twardziny, często próbuje się kontrolować chorobę za pomocą terapii o mniejszej podstawie dowodowej . Należą do nich globulina antytymocytowa i mykofenolan mofetylu ; niektóre raporty wykazały poprawę objawów skórnych, a także opóźnienie postępu choroby ogólnoustrojowej, ale żadne z nich nie zostało poddane dużym badaniom klinicznym.
Autologiczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) opiera się na założeniu, że choroby autoimmunologiczne, takie jak twardzina układowa, występują, gdy białe krwinki układu odpornościowego atakują organizm. W tym zabiegu komórki macierzyste z krwi pacjenta są pobierane i przechowywane w celu ich zachowania. Białe krwinki pacjenta są niszczone przez cyklofosfamid i królicze przeciwciała przeciwko białym krwinkom. Następnie zmagazynowana krew wraca do krwiobiegu pacjenta, aby odtworzyć zdrową krew i układ odpornościowy, które nie zaatakują organizmu. Wyniki badania III fazy, Autologous Stem Cell Transplantation International Scleroderma (ASTIS), z udziałem 156 pacjentów, zostały opublikowane w 2014 roku. grupa leczona była niższa niż grupa placebo, ale pod koniec 10 lat przeżycie w grupie leczonej było znacznie wyższe. Autorzy doszli do wniosku, że HSCT może być skuteczny, jeśli ogranicza się do pacjentów, którzy byli wystarczająco zdrowi, aby przeżyć samo HSCT. Dlatego HSCT należy podawać na wczesnym etapie choroby, zanim dojdzie do uszkodzenia. Pacjenci z chorobami serca i pacjenci palący papierosy mieli mniejsze szanse na przeżycie. Trwa inne badanie, badanie Stem Cell Transplant vs. Cyclofosfamide (SCOT).
Bibliografia
Zewnętrzne linki
| Klasyfikacja | |
|---|---|
| Zasoby zewnętrzne |