TAAR1 - TAAR1
Śledzenie amino-1 wiąże się z receptorem ( TAAR1 ) jest ślad aminy związanego receptora (Taar) białek u ludzi, że jest kodowany przez TAAR1 genu . TAAR1 jest wewnątrzkomórkowym aminy -aktywowany G s -coupled i G Q -coupled sprzężony z białkiem G receptora (GPCR), ulegający ekspresji głównie w kilku narządach obwodowych, a komórki (np żołądek , jelito cienkie , dwunastnicy i białe ciałka krwi ) , astrocytów oraz w środowisku wewnątrzkomórkowym w presynaptycznej błonie plazmatycznej (tj. końcówce aksonu ) neuronów monoaminowych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). TAAR1 została odkryta w 2001 roku przez dwie niezależne grupy badaczy, Borowski i in. oraz Bunzow i in. TAAR1 jest jednym z sześciu funkcjonalnych ludzkich receptorów śladowych związanych z aminami , które są tak nazwane ze względu na ich zdolność do wiązania endogennych amin, które występują w tkankach w śladowych stężeniach. TAAR1 odgrywa znaczącą rolę w regulacji neurotransmisji w neuronach dopaminy , norepinefryny i serotoniny w OUN; wpływa również na układ odpornościowy i funkcjonowanie układu neuroimmunologicznego poprzez różne mechanizmy.
TAAR1 jest receptorem o wysokim powinowactwie dla amfetaminy , metamfetaminy , dopaminy i amin śladowych , który pośredniczy w niektórych ich działaniach komórkowych w neuronach monoaminowych w ośrodkowym układzie nerwowym .
Pierwszorzędowymi ligandami endogennymi ludzkiego receptora TAAR1 (hTAAR1), w kolejności siły działania, są:
tyramina > β-fenetyloamina > dopamina = oktopamina .
Odkrycie
TAAR1 została odkryta niezależnie przez Borowskiego i in. oraz Bunzow i in. w 2001 r. Aby znaleźć warianty genetyczne odpowiedzialne za syntezę TAAR1, wykorzystali mieszaniny oligonukleotydów z sekwencjami związanymi z receptorami sprzężonymi z białkiem G (GPCR) serotoniny i dopaminy, aby odkryć nowe sekwencje DNA w genomowym DNA szczura i cDNA , które następnie amplifikowali i sklonowane. Powstała sekwencja nie została znaleziona w żadnej bazie danych i zakodowana dla TAAR1. Później funkcjonalna rola TAAR1 i innych receptorów z tej rodziny została zbadana przez Raula Gainetdinova i jego współpracowników.
Struktura
Akcji TAAR1 strukturalnych podobieństw z Klasy A rodopsyny GPCR podrodziny . Posiada 7 domen transbłonowych z krótkimi przedłużeniami na końcach N i C. TAAR1 jest w 62–96% identyczna z TAARs2-15, co sugeruje, że podrodzina TAAR niedawno ewoluowała ; jednocześnie niski stopień podobieństwa między ortologami TAAR1 sugeruje, że szybko ewoluują. TAAR1 dzieli predykcyjny motyw peptydowy ze wszystkimi innymi TAAR. Ten motyw pokrywa się z transbłonową domeną VII, a jego tożsamość to NSXXNPXX[Y,H]XXX[Y,F]XWF. TAAR1 i jego homologi mają wektory kieszeni ligandów, które wykorzystują zestawy 35 aminokwasów, o których wiadomo, że są bezpośrednio zaangażowane w oddziaływanie receptor-ligand.
Gen
Wszystkie ludzkie geny TAAR są zlokalizowane na pojedynczym chromosomie obejmującym 109 kb ludzkiego chromosomu 6q23.1, 192 kb mysiego chromosomu 10A4 i 216 kb szczurzego chromosomu 1p12. Każdy TAAR pochodzi z pojedynczego egzonu , z wyjątkiem TAAR2 , który jest kodowany przez dwa egzony. Uważa się, że ludzki gen TAAR1 jest genem bezintronowym .
Dystrybucja tkanek
Do tej pory TAAR1 został zidentyfikowany i sklonowany w pięciu różnych genomach ssaków : człowieku, myszy, szczura, małpy i szympansa . U szczurów mRNA dla TAAR1 znajduje się na niskim lub umiarkowanym poziomie w tkankach obwodowych, takich jak żołądek , nerki , jelita i płuca oraz na niskim poziomie w mózgu . Taar1 małpy rezus i ludzka TAAR1 wykazują wysokie podobieństwo sekwencji, a mRNA TAAR1 ulega wysokiej ekspresji w tych samych ważnych regionach monoaminergicznych obu gatunków . Regiony te zawierają grzbietowej i brzusznej jądra ogoniastego , skorupy , istoty czarnej , prążkowiu brzusznym , brzuszne nakrywki, obszar , miejsce sinawe , ciała migdałowatego i szew jądro . hTAAR1 zidentyfikowano również w ludzkich astrocytach.
Poza ośrodkowym układem nerwowym człowieka hTAAR1 występuje również jako receptor wewnątrzkomórkowy i ulega ekspresji głównie w żołądku , jelitach , dwunastnicy , komórkach beta trzustki i krwinkach białych . W dwunastnicy aktywacja TAAR1 zwiększa uwalnianie glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i peptydu YY (PYY); W żołądku zaobserwowano, że aktywacja hTAAR1 zwiększa wydzielanie somatostatyny ( hormonu hamującego wzrost ) z komórek delta .
hTAAR1 jest jedynym ludzkim śladowym podtypem receptora związanego z aminami , który nie ulega ekspresji w ludzkim nabłonku węchowym .
Lokalizacja w neuronach
TAAR1 jest wewnątrzkomórkowym receptorem wyrażanym w obrębie presynaptycznego zakończenia neuronów monoaminowych u ludzi i innych zwierząt. W modelowych układach komórkowych hTAAR1 ma wyjątkowo słabą ekspresję błonową. Metoda indukowania ekspresji błonowej hTAAR1 została wykorzystana do badania jego farmakologii za pomocą testu cAMP transferu energii rezonansu bioluminescencji .
Ponieważ TAAR1 jest wewnątrzkomórkowym receptorem w neuronach monoaminowych, egzogenne ligandy TAAR1 muszą wnikać do neuronu presynaptycznego przez białko transportujące błonę lub być zdolne do dyfuzji przez błonę presynaptyczną w celu dotarcia do receptora i wywołania hamowania wychwytu zwrotnego i wypływu neuroprzekaźników . W konsekwencji, skuteczność konkretnego liganda TAAR1 w wywoływaniu tych efektów w różnych neuronach monoaminowych jest funkcją zarówno jego powinowactwa wiązania z TAAR1, jak i jego zdolności do poruszania się przez błonę presynaptyczną w każdym typie neuronu. Zmienność między powinowactwem substratowym liganda TAAR1 w różnych transporterach monoaminowych odpowiada za znaczną różnicę w jego zdolności do wytwarzania uwalniania neuroprzekaźników i hamowania wychwytu zwrotnego w różnych typach neuronów monoaminowych. Np. ligand TAAR1, który może łatwo przejść przez transporter norepinefryny, ale nie transporter serotoniny, będzie wywoływał – wszystko inne równe – znacznie silniejsze efekty wywołane przez TAAR1 w neuronach norepinefryny w porównaniu z neuronami serotoninowymi.
Oligomery receptorowe
TAAR1 tworzy oligomery GPCR z autoreceptorami monoaminowymi w neuronach in vivo . Te i inne zgłoszone heterooligomery TAAR1 obejmują:
Ligandy
Śladowy receptor związany z aminami 1 | |
---|---|
Mechanizmy transdukcji | G s , G q , GIRKs , β- arrestyna 2 |
Pierwotni agoniści endogenni | tyramina , β-fenyloetyloamina , oktopamina , dopamina |
Agoniści | Endogenne: aminy śladowe Egzogenne: RO5166017 , amfetamina , metamfetamina , inne |
Neutralni antagoniści | Brak scharakteryzowany |
Odwrotni agoniści | EPPTB |
Pozytywne modulatory allosteryczne | Nie dotyczy |
Negatywne modulatory allosteryczne | Nie dotyczy |
Zasoby zewnętrzne | |
IUPHAR/BPS | 364 |
DrugBank | Q96RJ0 |
HMDB | HMDBP10805 |
Agoniści
Aminy śladowe
Aminy śladowe są aminami endogennymi, które działają jako agoniści w TAAR1 i występują w stężeniach pozakomórkowych 0,1–10 nM w mózgu, stanowiąc mniej niż 1% wszystkich amin biogennych w układzie nerwowym ssaków . Niektóre ludzkie amin śladowych obejmują tryptaminy , fenyloetyloamina (PEA), N -methylphenethylamine , str -tyramine , m -tyramine , N -methyltyramine , str -octopamine , m -octopamine i Synephrine . Mają one strukturalne podobieństwa z trzema powszechnymi monoaminami: serotoniną , dopaminą i norepinefryną . Każdy ligand ma inną moc, mierzoną jako zwiększone stężenie cyklicznego AMP (cAMP) po zdarzeniu wiązania.
Ranga siły działania pierwszorzędowych endogennych ligandów w hTAAR1 jest następująca:
tyramina > β-fenetyloamina > dopamina = oktopamina .
Tyronaminy
Tyronaminy są pochodnymi molekularnymi hormonu tarczycy i są bardzo ważne dla funkcjonowania układu hormonalnego . 3-Iodothyronamine (T 1 AM) jest najsilniejszym agonista TAAR1 jeszcze odkryte, chociaż nie ma transportera monoamin powinowactwa, a więc ma niewielki wpływ na neurony monoamin w ośrodkowym układzie nerwowym . Aktywacja TAAR1 przez T 1 AM prowadzi do wytworzenia dużych ilości cAMP. Efektowi temu towarzyszy obniżenie temperatury ciała i rzutu serca .
Syntetyczny
- Amfetamina i jej podstawione pochodne metamfetamina i MDMA są silnymi agonistami hTAAR1 . Po połączeniu z TAAR1 wywołują wzrost produkcji cAMP podobny do PEA i p-tyraminy. Związki te są strukturalnie podobne do PEA i p-tyraminy.
- Benzofurany : 5-APB , 5-APDB , 6-APB , 6-APDB , 4-APB , 7-APB , 5-EAPB i 5-MAPDB , a także benzodifuran 2C-B-FLY , są agonistami hTAAR1 , które mają profil farmakodynamiczny podobny do MDMA .
- W methylphenethylamines są agonistami hTAAR1 ; są to a-metylofenetyloaminę (amfetamina), p-metylofenetyloaminę , N -methylphenethylamine (ślad aminy), 2-metylofenetyloaminę , 3-metylofenetyloaminę i 4-metylofenetyloaminę .
- U szczurów dietyloamid kwasu lizergowego (LSD) jest agonistą rTAAR1 , ale u ludzi nie wykazuje żadnego powinowactwa do hTAAR1 .
- Niektóre związki 2-aminooksazoliny ( RO5166017 , RO5256390 , RO5203648 i RO5263397 ) są biodostępne po podaniu doustnym , wysoce silnymi i selektywnymi agonistami TAAR1 u zwierząt laboratoryjnych.
- RO5166017 lub (S)-4-[(etylofenyloamino)metylo]-4,5-dihydrooksazol-2-iloamina jest selektywnym agonistą TAAR1 bez znaczącej aktywności w innych celach.
- RO5203648 i RO5263397 są wysoce selektywnymi częściowymi agonistami TAAR1. RO5203648 wykazywał wyraźne działanie przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne, dodatkowo osłabiał samopodawanie leku oraz wykazywał właściwości pobudzające czuwanie i poprawiające funkcje poznawcze w modelach mysich i małpich.
- Ulotaront , eksperymentalny lek przeciwpsychotyczny.
Częściowi agoniści
- Ralmitaront , eksperymentalny lek przeciwpsychotyczny.
Odwrotni agoniści
- EPPTB lub N-(3-etoksyfenylo)-4-(pirolidyn-1-ylo)-3-trifluorometylobenzamid jest selektywnym odwrotnym agonistą hTAAR1 .
Neutralni antagoniści
Na początku 2018 r. nie scharakteryzowano żadnych neutralnych antagonistów hTAAR1.
Funkcjonować
Fenetylamina i amfetamina w neuronie dopaminowym zlokalizowanym w TAAR1
|
Systemy monoaminergiczne
Przed odkryciem TAAR1 uważano, że śladowe aminy pełnią bardzo ograniczone funkcje. Uważano, że indukują uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwów współczulnych i współzawodniczą o miejsca wiązania katecholamin lub serotoniny na pokrewnych receptorach, transporterach i miejscach magazynowania. Obecnie uważa się, że odgrywają znacznie bardziej dynamiczną rolę, regulując układy monoaminergiczne w mózgu.
Jedną z dalszych efektów aktywnego TAAR1 jest zwiększenie cAMP w presynaptycznych komórki poprzez Gα s aktywacji białka G z cyklazą adenylanową . Samo to może mieć wiele konsekwencji komórkowych. Główną funkcją cAMP może być zwiększenie ekspresji amin śladowych w cytoplazmie komórki . Aminy te następnie aktywowałyby wewnątrzkomórkową TAAR1. Monoaminowej autoreceptory (np D 2 krótki , presynaptyczne α 2 oraz presynaptyczne 5-HT 1A ) mają odwrotny efekt na TAAR1 i razem z tymi receptorami dostarczenie systemu do regulacji monoamin. Warto zauważyć, że amfetamina i aminy śladowe mają wysokie powinowactwo wiązania do TAAR1, ale nie do autoreceptorów monoaminowych. Wydaje się, że wpływ agonistów TAAR1 na transportery monoamin w mózgu jest miejscowo-specyficzny. Obrazowych wskazują, że hamowanie wychwytu zwrotnego monoamin przez amfetaminę śladowych aminy zależy od obecności TAAR1 kolokalizację w przyporządkowanych neuronów monoamin. W 2010 roku, kolokalizację z TAAR1 i transportera dopaminy (DAT) zostało zobrazowane na małpach rezus, ale kolokalizację z TAAR1 z transportera noradrenaliny (NET), i transporter serotoniny (SERT) został tylko świadczy RNA (mRNA) ekspresja.
W neuronach ze współlokalizowanym TAAR1, agoniści TAAR1 zwiększają stężenia powiązanych monoamin w szczelinie synaptycznej , zwiększając w ten sposób wiązanie postsynaptyczne z receptorem. Poprzez bezpośrednią aktywację sprzężonych z białkiem G, rektyfikujących do wewnątrz kanałów potasowych (GIRK), TAAR1 może zmniejszyć szybkość odpalania neuronów dopaminergicznych, zapobiegając z kolei stanowi hiperdopaminergicznemu . Amfetamina i aminy śladowe mogą dostać się do neuronu presynaptycznego albo przez DAT, albo przez dyfuzję bezpośrednio przez błonę neuronalną. W konsekwencji wychwytu DAT, amfetamina i aminy śladowe powodują konkurencyjne hamowanie wychwytu zwrotnego w transporterze. Po wejściu do neuronu presynaptycznego związki te aktywują TAAR1, który poprzez sygnalizację kinazy białkowej A (PKA) i kinazy białkowej C (PKC) powoduje fosforylację DAT . Fosforylacja przez którąkolwiek kinazę białkową może powodować internalizację DAT ( niekonkurencyjne hamowanie wychwytu zwrotnego), ale sama fosforylacja za pośrednictwem PKC indukuje odwrotną funkcję transportera ( wypływ dopaminy ).
Układ odpornościowy
Ekspresja TAAR1 na limfocytach jest związana z aktywacją immunocharakterystyki limfocytów. W układzie odpornościowym TAAR1 przekazuje sygnały poprzez aktywne kaskady fosforylacji PKA i PKC . W badaniu z 2012 r. Panas i in. zaobserwowali, że metamfetamina ma takie działanie, co sugeruje, że oprócz regulacji monoamin w mózgu, związki pokrewne amfetaminie mogą mieć wpływ na układ odpornościowy. Niedawna praca wykazała, że wraz z TAAR1, TAAR2 jest niezbędny do pełnej aktywności amin śladowych w komórkach PMN .
Fitohemaglutynina podwyższa poziom mRNA hTAAR1 w krążących leukocytach ; w tych komórkach aktywacja TAAR1 pośredniczy w chemotaksji leukocytów w kierunku agonistów TAAR1. Agoniści TAAR1 (zwłaszcza aminy śladowe) także indukuje , interleukinę 4 wydzielanie w komórkach T i immunoglobulina E (IgE), wydzielanie w komórkach B .
TAAR1 zlokalizowany w astrocytach reguluje poziomy EAAT2 i funkcję w tych komórkach; ma to związek z patologiami układu neuroimmunologicznego wywołanymi metamfetaminą .
Znaczenie kliniczne
Niskie stężenie fenetylaminy (PEA) w mózgu jest związane z poważnym zaburzeniem depresyjnym , a wysokie stężenie jest związane ze schizofrenią . Niskie poziomy PEA i niedostateczna aktywacja TAAR1 również wydają się być związane z ADHD . Przypuszcza się, że niewystarczający poziom PEA powoduje inaktywację TAAR1 i nadgorliwy wychwyt monoamin przez transportery, co może prowadzić do depresji. Niektóre leki przeciwdepresyjne działają poprzez hamowanie oksydazy monoaminowej (MAO), która zwiększa stężenie amin śladowych, co, jak się przypuszcza, zwiększa aktywację TAAR1 w komórkach presynaptycznych. Zmniejszony metabolizm PEA powiązano ze schizofrenią, logiczne odkrycie, biorąc pod uwagę, że nadmiar PEA może skutkować nadmierną aktywacją TAAR1 i zapobieganiem funkcji transportera monoamin. Mutacje w regionie q23.1 ludzkiego chromosomu 6 – tego samego chromosomu, który koduje TAAR1 – zostały powiązane ze schizofrenią.
W przeglądach medycznych z lutego 2015 i 2016 r. stwierdzono, że selektywne ligandy TAAR1 mają znaczny potencjał terapeutyczny w leczeniu uzależnień psychostymulujących (np. kokaina, amfetamina, metamfetamina itp.). Pomimo tego, szeroka dystrybucja poza OUN i PNS TAAR1 nie wpływa na funkcje hematologiczne i regulację hormonów tarczycy w różnych stadiach starzenia. Takie dane wskazują, że przyszłe terapie oparte na TAAR1 powinny wywierać niewielki wpływ hematologiczny, a zatem prawdopodobnie będą miały dobry profil bezpieczeństwa.
Badania
Duże badanie asocjacji genów kandydujących opublikowane we wrześniu 2011 r. wykazało znaczące różnice w częstości alleli TAAR1 między kohortą pacjentów z fibromialgią a grupą kontrolną bez bólu, co sugeruje, że gen ten może odgrywać ważną rolę w patofizjologii choroby; to prawdopodobnie stanowi cel interwencji terapeutycznej.
W badaniach przedklinicznych na szczurach, aktywacja TAAR1 w komórkach trzustki promuje wydzielanie insuliny , peptydu YY i GLP-1 ; dlatego TAAR1 jest potencjalnie biologicznym celem leczenia otyłości i cukrzycy .
Uwagi
Bibliografia
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .
Zewnętrzne linki
- Multimedia związane z TAAR1 w Wikimedia Commons