Inhibitor TNF - TNF inhibitor

Inhibitorem TNF jest środek farmaceutyczny , który hamuje fizjologiczną odpowiedź na czynnik martwicy nowotworu (TNF), który stanowi część odpowiedzi zapalnej . TNF bierze udział w chorobach autoimmunologicznych i o podłożu immunologicznym, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów , zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa , nieswoiste zapalenie jelit , łuszczyca , ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych i oporna na leczenie astma , dlatego w ich leczeniu można stosować inhibitory TNF. Ważne skutki uboczne inhibitorów TNF obejmują chłoniaki, infekcje (zwłaszcza reaktywację utajonej gruźlicy ), zastoinową niewydolność serca , chorobę demielinizacyjną , zespół toczniopodobny, indukcję autoprzeciwciał , reakcje w miejscu wstrzyknięcia i ogólnoustrojowe skutki uboczne.

Światowy rynek inhibitorów TNF w 2008 r. wynosił 13,5 mld USD i 22 mld USD w 2009 r.

Przykłady

Hamowanie działania TNF można osiągnąć za pomocą przeciwciała monoklonalnego , takiego jak infliksymab , adalimumab , certolizumab pegol i golimumab , lub za pomocą krążącego białka fuzyjnego receptora , takiego jak etanercept .

Talidomid i jego pochodne lenalidomid i pomalidomid są również aktywne przeciwko TNF.

Podczas gdy większość klinicznie użytecznych inhibitorów TNF to przeciwciała monoklonalne, niektóre to proste cząsteczki, takie jak pochodne ksantyny (np. pentoksyfilina ) i bupropion .

Nieoczekiwanie stwierdzono, że kilka halucynogenów agonistycznych 5-HT _{2A, w} tym (R) -DOI , TCB-2 , LSD i LA-SS-Az, działa jako silne inhibitory TNF, przy czym DOI jest najbardziej aktywny, wykazując hamowanie TNF w zasięg pikomolarny , o rząd wielkości silniejszy niż jego działanie jako halucynogen.

Zastosowania medyczne

Reumatoidalne zapalenie stawów

Rola TNF jako kluczowego gracza w rozwoju reumatoidalnego zapalenia stawów została pierwotnie wykazana przez Kolliasa i współpracowników w badaniach potwierdzających zasadę działania na transgenicznych modelach zwierzęcych.

Wykazano, że poziomy TNF są podwyższone zarówno w płynie maziowym, jak i błonie maziowej pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Prowadzi to do miejscowego zapalenia poprzez przekazywanie komórkom maziowym sygnału do produkcji metaloproteinaz i kolagenazy .

Kliniczne zastosowanie leków anty-TNF w reumatoidalnym zapaleniu stawów zademonstrowali Marc Feldmann i Ravinder N. Maini , którzy zdobyli nagrodę Lasker Award 2003 za swoją pracę. Związki anty-TNF pomagają wyeliminować nieprawidłową aktywność komórek B.

Wykazano, że terapia łącząca niektóre środki anty-TNF, takie jak etanercept, z LMPCh, takimi jak metotreksat , jest bardziej skuteczna w przywracaniu jakości życia osobom cierpiącym na reumatoidalne zapalenie stawów niż stosowanie jednego z tych leków osobno.

Choroba skóry

Trwają badania kliniczne dotyczące skuteczności tych leków na ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych .

Narodowy Instytut Doskonałości Klinicznej (NICE) wydał wytyczne dotyczące leczenia ciężkiej łuszczycy za pomocą leków anty-TNF etanercept i adalimumab oraz biologicznego leczenia anty-IL12/23 ustekinumab . W przypadkach, gdy bardziej konwencjonalne leczenie ogólnoustrojowe, takie jak psoralen w połączeniu z leczeniem ultrafioletem A ( PUVA ), metotreksatem i cyklosporyną , zawiodło lub nie może być tolerowane, można przepisać te nowsze środki biologiczne. Infliksymab może być stosowany w leczeniu ciężkiej łuszczycy plackowatej, jeśli powyższe metody leczenia zawiodą lub nie mogą być tolerowane.

Choroba przewodu pokarmowego

W 2010 r. Narodowy Instytut Doskonałości Klinicznej (NICE) w Wielkiej Brytanii wydał wytyczne dotyczące leczenia ciężkiej choroby Leśniowskiego-Crohna za pomocą infliksymabu i adalimumabu.

Nowotwór

Terapia anty-TNF wykazała jedynie niewielkie efekty w terapii raka. Leczenie raka nerki z infliksymab w wyniku długotrwałej stabilizacji choroby u niektórych pacjentów. Etanercept był testowany pod kątem leczenia pacjentów z rakiem piersi i rakiem jajnika wykazujących przedłużoną stabilizację choroby u niektórych pacjentów poprzez obniżenie poziomu IL-6 i CCL2 . Z drugiej strony dodanie infliksymabu lub etanerceptu do gemcytabiny w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki nie wiązało się z różnicami w skuteczności w porównaniu z placebo.

Skutki uboczne

Nowotwór

US Food and Drug Administration nadal otrzymuje raporty rzadkiego nowotworu białych krwinek (znany jako chłoniak wątroby i komórek T lub HSTCL), głównie u młodzieży i młodych dorosłych leczonych na chorobę Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego z blokerów TNF, jak również jak w przypadku azatiopryny i/lub merkaptopuryny .

Infekcje oportunistyczne

Inhibitory TNF narażają pacjentów na zwiększone ryzyko niektórych infekcji oportunistycznych. FDA ostrzega przed ryzykiem zakażenia dwoma patogenami bakteryjnymi, Legionella i Listeria . Osoby przyjmujące blokery TNF są narażone na zwiększone ryzyko rozwoju poważnych infekcji, które mogą prowadzić do hospitalizacji lub śmierci z powodu pewnych oportunistycznych patogenów bakteryjnych, prątkowych , grzybiczych, wirusowych i pasożytniczych.

Gruźlica

U pacjentów z utajonym zakażeniem Mycobacterium tuberculosis wkrótce po rozpoczęciu leczenia infliksymabem może rozwinąć się aktywna gruźlica (TB). Przed przepisaniem inhibitora TNF lekarze powinni przebadać pacjentów pod kątem utajonej gruźlicy. Biologiczne przeciwciała monoklonalne anty-TNF, infliksymab, golimumab, certolizumab i adalimumab oraz białko fuzyjne etanercept , które są obecnie zatwierdzone przez FDA do stosowania u ludzi, zawierają ostrzeżenia, które stwierdzają, że pacjenci powinni być badani pod kątem utajonego zakażenia gruźlicą i czy zostanie wykryte, leczenie zapobiegawcze należy rozpocząć przed rozpoczęciem leczenia tymi lekami.

Infekcje grzybowe

FDA wydała ostrzeżenie 4 września 2008 r., że pacjenci przyjmujący inhibitory TNF są narażeni na zwiększone ryzyko oportunistycznych infekcji grzybiczych, takich jak płucna i rozsiana histoplazmoza , kokcydioidomikoza i blastomykoza . Zachęcają klinicystów do rozważenia empirycznej terapii przeciwgrzybiczej w określonych okolicznościach u wszystkich pacjentów z grupy ryzyka do czasu zidentyfikowania patogenu. Niedawny przegląd wykazał, że leki anty-TNFα wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia zarówno endemicznych, jak i oportunistycznych inwazyjnych zakażeń grzybiczych, szczególnie gdy są podawane późno w całym przebiegu leczenia choroby podstawowej oraz u młodych pacjentów otrzymujących jednocześnie leki cytotoksyczne lub wzmocnioną terapię immunosupresyjną.

Stwardnienie rozsiane

W 1999 roku przeprowadzono randomizowaną próbę kontrolną testującą prototyp inhibitora TNF-alfa, Lenercept, do leczenia stwardnienia rozsianego (MS). Jednak pacjenci biorący udział w badaniu, którzy otrzymali lek, mieli znacznie więcej zaostrzeń i wcześniejszych zaostrzeń swojej choroby niż ci, którzy tego nie otrzymali.

Pojawiły się również opisy przypadków sugerujące, że leki anty-TNF nie tylko pogarszają, ale powodują u niektórych pacjentów nowy początek stwardnienia rozsianego. Niedawno w opisie przypadku z 2018 r. opisano Włocha z łuszczycą plackowatą, u którego po rozpoczęciu leczenia entanerceptem rozwinęło się SM. Ich przegląd piśmiennictwa w tamtym czasie zidentyfikował 34 inne przypadki choroby demielinizacyjnej rozwijającej się po rozpoczęciu stosowania leku anty-TNF. Dlatego też leki anty-TNF są przeciwwskazane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, a Amerykańska Akademia Dermatologii zaleca unikanie ich stosowania u osób z krewnym pierwszego stopnia ze stwardnieniem rozsianym.

Kilka leków anty-TNF jest powszechnie przepisywanych przez szereg chorób autoimmunologicznych. Doniesiono, że niektóre z nich powodują demielinizację ośrodkowego układu nerwowego zgodną ze standardowym SM i według obecnej wiedzy nie do odróżnienia od standardowego SM.

Istnieją doniesienia , że kilka innych przeciwciał monoklonalnych, takich jak adalimumab , pembrolizumab , niwolumab i infliksymab , powoduje sztuczne stwardnienie rozsiane.

Ryzyko demielinizacji związanej z anty-TNF nie jest związane z genetycznymi wariantami stwardnienia rozsianego. W niektórych badaniach występowały różnice kliniczne w stwardnieniu rozsianym, ponieważ 70% pacjentów z demielinizacją indukowaną anty-TNF. Objawy demielinizacji nie ustępują po podaniu kortykosteroidów, dożylnej immunoglobuliny lub wymiany osocza i nie jest jasne, czy terapie SM są skuteczne w demielinizacji indukowanej anty-TNF.

Środki anty-TNF w naturze

TNF lub jego działanie są hamowane przez kilka naturalnych związków, w tym kurkuminę (związek obecny w kurkumie ) i katechiny (w zielonej herbacie ). Kannabidiolu i Echinacea purpurea wydają się mieć również działanie przeciwzapalne poprzez inhibicję wytwarzania TNF-a, chociaż efekt ten może być przenoszone przez kannabinoidowego CB ₁ i CB ₂ efekty receptora niezależną.

Historia

Wczesne eksperymenty wiązały TNF z patogenezą sepsy bakteryjnej. Tak więc pierwsze badania przedkliniczne z użyciem przeciwciał poliklonalnych przeciwko TNF-alfa przeprowadzono na zwierzęcych modelach sepsy w 1985 roku i wykazały, że przeciwciała anty-TNF chroniły myszy przed sepsą. Jednak późniejsze badania kliniczne u pacjentów z sepsą nie wykazały znaczących korzyści. Dopiero w 1991 roku badania na transgenicznym mysim modelu nadekspresji ludzkiego TNF dostarczyły przedklinicznych podstaw przyczynowej roli TNF w rozwoju zapalenia wielostawowego i że leczenie anty-TNF może być skuteczne przeciwko ludzkim zapaleniom stawów. Zostało to później potwierdzone w badaniach klinicznych i doprowadziło do opracowania pierwszych biologicznych terapii reumatoidalnego zapalenia stawów.

Bibliografia