TRPM8 - TRPM8

TRPM8
Identyfikatory
Skróty TRPM8 , LTRPC6, TRPP8, przejściowy potencjał receptora podrodziny kanału kationowego podrodziny M członek 8, trp-p8, LTrpC-6
Identyfikatory zewnętrzne OMIM : 606678 MGI : 2181435 HomoloGene : 23433 Karty genowe : TRPM8
Ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Zespół
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_024080

NM_134252

RefSeq (białko)

NP_076985

NP_599013

Lokalizacja (UCSC) Chr 2: 233.92 – 234.02 Mb Chr 1: 88,28 – 88,39 Mb
Wyszukiwanie w PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Przejściowy potencjał receptora podrodziny kanału kationowego M (melastatyna) członek 8 (TRPM8), znany również jako receptor zimna i mentolu 1 (CMR1), jest białkiem, które u ludzi jest kodowane przez gen TRPM8 . Kanał TRPM8 jest głównym przetwornikiem molekularnym somatosensacji na zimno u ludzi. Ponadto mięty mogą znieczulać region poprzez aktywację receptorów TRPM8 („receptor zimna”/mentolowy).

Struktura

Kanał TRPM8 jest homotetramerem , złożonym z czterech identycznych podjednostek z domeną transbłonową z sześcioma helisami (S1–6). Pierwsze cztery, S1–4, działają jako czujnik napięcia i umożliwiają wiązanie mentolu , iciliny i podobnych agonistów kanałów . S5 i S6 oraz pętla łącząca, również będąca częścią struktury, tworzą por, nieselektywny kanał kationowy, który składa się z wysoce konserwatywnego obszaru hydrofobowego . Do uzyskania wysokiego poziomu specyficzności w odpowiedzi na bodźce zimna i mentolowe, które ostatecznie prowadzą do przepływu jonów przez kanał białkowy, wymagany jest szereg różnych składników.

Funkcjonować

TRPM8 jest kanałem jonowym : po aktywacji umożliwia wejście jonów Na + i Ca2 + do komórki, co prowadzi do depolaryzacji i wytworzenia potencjału czynnościowego. Sygnał jest przewodzony z pierwotnych aferentnych (typu C- i A-delta), co ostatecznie prowadzi do odczuwania zimna i zimnego bólu.

Białko TRPM8 ulega ekspresji w neuronach czuciowych i jest aktywowane przez niskie temperatury i środki chłodzące, takie jak mentol i icilina, podczas gdy WS-12 i CPS-369 są najbardziej selektywnymi agonistami TRPM8.

TRPM8 jest również wyrażany w prostacie , płucach i pęcherzu, gdzie jego funkcja nie jest dobrze poznana.

Rola w układzie nerwowym

Potencjalny receptor chwilowego kanał (trp) nadrodziny, zawierający mentol (TRPM8) i kapsaicyny receptorów ( TRPV1 ), służą do różnych funkcji w obwodowych i ośrodkowym układzie nerwowym . W obwodowym układzie nerwowym TRP reagują na bodźce związane z temperaturą , ciśnieniem , czynnikami zapalnymi i aktywacją receptorów . Rola receptorów w ośrodkowym układzie nerwowym obejmuje rozrost neurytów, sygnalizację receptora i ekscytotoksyczną śmierć komórek wynikającą z szkodliwych bodźców.

McKemy i in. 2002 dostarczył jednych z pierwszych dowodów na istnienie receptora aktywowanego przez zimno w całym układzie somatosensorycznym ssaków. Stosując obrazowanie wapnia i metody oparte na patch clamp , wykazali odpowiedź w neuronach zwoju korzenia grzbietowego (DRG), która wystawienie na zimno, 20 °C lub niższe, prowadzi do odpowiedzi w postaci napływu wapnia. Wykazano, że ten receptor reaguje zarówno na niskie temperatury, mentol, jak i podobnych znanych obecnie agonistów receptora TRPM8. Działa w połączeniu z receptorem TRPV1 , aby utrzymać możliwy do osiągnięcia zakres temperatury progowej, w którym nasze komórki czują się komfortowo, a nasza percepcja tych bodźców zachodzi w rdzeniu kręgowym i mózgu, które integrują sygnały z różnych włókien o różnej wrażliwości na temperaturę. Stosowanie mentolu na skórę lub błony śluzowe powoduje bezpośrednio depolaryzację błony , po której następuje napływ wapnia przez zależne od napięcia kanały wapniowe , dostarczając dowodów na rolę TRPM8 i innych receptorów TRP w pośredniczeniu w interakcji sensorycznej ze środowiskiem w odpowiedzi na zimno w tak samo jak w odpowiedzi na mentol.

Nieruchomości

czułość na pH

W przeciwieństwie do receptora TRPV1 ( kapsaicyna ), który jest wzmacniany przez niskie pH, warunki kwaśne hamują odpowiedź TRPM8 Ca2 + na mentol i icilinę ( agonistę receptora mentolowego). Przypuszcza się, że receptory TRPV1 i TRPM8 działają razem w odpowiedzi na stany zapalne: TRPV1 poprzez działanie protonów zwiększa uczucie pieczenia bólu, podczas gdy kwasowość hamuje TRPM8, blokując przyjemniejsze uczucie chłodu w bardziej dotkliwych przypadkach bólu.

Uczulenie

Opublikowano liczne badania oceniające wpływ stosowania L-mentolu jako modelu uczulenia TRPM8. Podstawowym konsensus odkryciem jest to, że TRPM8 uczulające zwiększa uczucie zimna bólu, znany również jako zimną hiperalgezji . Eksperyment przeprowadzono w podwójnie ślepym dwukierunkowym badaniu krzyżowym, stosując 40% L-mentol na przedramię, stosując etanol jako kontrolę. Aktywacja kanału receptora TRPM8 (podstawowego kanału receptora mentolowego) spowodowała wzrost uczulenia na bodziec mentolowy. Aby zbadać mechanizmy tego uczulenia, Wasner et al. , 2004 wykonał blokadę przewodnictwa włókien nerwu promieniowego powierzchownego u innej grupy badanych. W efekcie zmniejszyło się wywołane mentolem uczucie zimna i przeczulicy bólowej, ponieważ zablokowanie przewodzenia włókien A spowodowało zahamowanie nocyceptorów włókien nerwowych grupy C potrzebnych do transdukcji odczucia bólu. Doszli do wniosku, że mentol uwrażliwia wrażliwe na zimno obwodowe nocyceptory C i aktywuje specyficzne dla zimna włókna A delta.

Odczulanie

Jak to często bywa w odpowiedzi na wiele innych bodźców czuciowych, istnieje wiele dowodów eksperymentalnych na odczulanie ludzkiej odpowiedzi receptorów TRPM8 na mentol. Testy polegające na podawaniu niepalącym papierosów zawierających mentol i nikotynę , które po początkowym uczuleniu wywoływały to, co uznali za reakcję drażniącą, wykazywały z czasem słabnącą reakcję u badanych, co prowadzi do występowania odczulania. Etanol o podobnych właściwościach drażniących i odczulających zastosowano jako kontrolę dla nikotyny, aby odróżnić ją od odpowiedzi wywołanej mentolem. Zaobserwowano, że receptor mentolowy uczula lub odczula w zależności od warunków komórkowych, a mentol wytwarza zwiększoną aktywność w kanałach bramkowanych napięciem Ca2 + , czego nie obserwuje się w etanolu, cykloheksanolu i innych kontrolach drażniących, co sugeruje specyficzny receptor molekularny. Dessirier i in. , 2001, również twierdzą, że odczulanie krzyżowe receptorów mentolowych może zachodzić przez nieznane mechanizmy molekularne, chociaż stawiają hipotezę o znaczeniu Ca2+ w zmniejszaniu pobudliwości komórek w sposób podobny do receptora kapsaicyny .

Mutageneza miejsc fosforylacji kinazy białkowej C w TRPM8 (seryny i treoniny typu dzikiego zastąpione alaniną w mutantach) zmniejsza odpowiedź odczulającą.

Kariofilen hamuje TRPM8, który pomaga ssakom poprawić tolerancję na zimno w niskich temperaturach otoczenia.

Odczulanie krzyżowe

Cliff i in. , 1994, przeprowadzili badanie, aby dowiedzieć się więcej o właściwościach receptora mentolowego i czy mentol ma zdolność odczulania krzyżowego z innymi chemicznymi receptorami drażniącymi. Wiadomo, że kapsaicyna powoduje odczulanie krzyżowe z innymi drażniącymi agonistami, przy czym te same informacje nie były znane na temat mentolu. W badaniu wzięły udział osoby popijające mentolem lub kapsaicyną przez dłuższy czas w regularnych odstępach czasu. Wyciągnięto trzy istotne wnioski dotyczące odczulania krzyżowego: 1) Obie substancje chemiczne ulegają samoodczulaniu, 2) receptory mentolu mogą odczulać w odpowiedzi na kapsaicynę i, co najbardziej nowatorskie, 3) receptory kapsaicyny są uczulone w odpowiedzi na mentol.

Ligandy

Agoniści

W poszukiwaniu związków, które aktywowały receptor zimna TRPM8, w przemyśle perfumeryjnym poszukiwano związków, które wywołują uczucie chłodu. Spośród 70 odpowiednich związków, następnych 10 wywoływało powiązaną odpowiedź wzrostu [Ca2+] w komórkach HEK293 transfekowanych mTRPM8, stosowanych do identyfikacji agonistów. Doświadczalnie określone i powszechnie stosowane agoniści receptora mentol zawierać linalool , geraniol , hydroksy cytronellal , icylina , WS-12 , Frescolat® MGA , Frescolat® ML , PMD 38 , Coolact P M8-AG agent 10 chłodzenia . Tradycyjnie stosowanymi agonistami są mentol i borneol .

Antagoniści

BCTC, tio-BCTC , kapsazepina i M8-An zostały zidentyfikowane jako antagoniści receptora TRPM8. Antagoniści ci fizycznie blokują receptor zimna i mentolu, wiążąc się z domeną S1-S4 wykrywającą napięcie , zapobiegając odpowiedzi.

Znaczenie kliniczne

Okłady na zimno były tradycyjnie stosowane w celu wywołania znieczulenia lub złagodzenia bólu spowodowanego urazami. Mechanizm leżący u podstaw analgezji indukowanej zimnem pozostawał niejasny aż do odkrycia TRPM8.

Jedna grupa badawcza doniosła, że ​​TRPM8 jest aktywowany przez chemiczne środki chłodzące (takie jak mentol ) lub gdy temperatura otoczenia spada poniżej około 26°C, co sugeruje, że pośredniczy w wykrywaniu zimnych bodźców termicznych przez pierwotne doprowadzające neurony czuciowe doprowadzających włókien nerwowych .

Trzy niezależne grupy badawcze poinformowały, że myszy pozbawione funkcjonalnej ekspresji genu TRPM8 są poważnie upośledzone w wykrywaniu niskich temperatur. Co godne uwagi, zwierzęta te mają niedobór wielu różnych aspektów sygnalizacji zimna, w tym percepcji chłodu i szkodliwego zimna, uczulenia na zimno wywołanego urazem i znieczulenia wywołanego ochłodzeniem. Zwierzęta te zapewniają duży wgląd w molekularne szlaki sygnałowe, które uczestniczą w wykrywaniu bodźców zimnych i bolesnych. Wiele grup badawczych, zarówno na uniwersytetach, jak i w firmach farmaceutycznych, jest obecnie aktywnie zaangażowanych w poszukiwanie selektywnych ligandów TRPM8 do zastosowania jako nowej generacji neuropatycznych leków przeciwbólowych.

Stwierdzono, że niskie stężenia agonistów TRPM8, takich jak mentol (lub icilina), działają przeciw nadwrażliwości bólowej w pewnych warunkach, podczas gdy wysokie stężenia mentolu powodowały zarówno przeziębienie, jak i mechaniczną hiperalgezję u zdrowych ochotników.

Myszy z nokautem TRPM8 nie tylko wskazały, że TRPM8 jest wymagane do odczuwania zimna, ale także ujawniły, że TRPM8 pośredniczy zarówno w zimnie, jak i mechanicznej allodynii w gryzoniowych modelach bólu neuropatycznego. Ponadto ostatnio wykazano, że antagoniści TRPM8 są skuteczni w odwracaniu ustalonego bólu w modelach bólu neuropatycznego i trzewnego.

Regulacja w górę TRPM8 w tkankach pęcherza koreluje z bólem u pacjentów z bolesnymi zespołami pęcherza. Ponadto, TRPM8 jest podwyższony w wielu liniach komórek raka prostaty, a Dendreon/Genentech prowadzą podejście agonistyczne do indukowania apoptozy i śmierci komórek raka prostaty.

Rola w raku

Kanały TRPM8 mogą być celem leczenia raka prostaty . TRPM8 jest zależnym od androgenów kanałem Ca2 + niezbędnym do przetrwania i wzrostu komórek raka prostaty . Immunfluorescencja wykazała ekspresję białka TRPM8 w ER i błonie plazmatycznej reagującej na androgeny linii komórkowej LNCaP . TRPM8 ulegał ekspresji w komórkach niewrażliwych na androgeny, ale nie wykazano, że jest potrzebny do ich przeżycia. Poprzez knockout TRPM8 siRNA skierowanymi na TRPM8 mRNA , wykazano konieczność receptora TRPM8 w komórkach nowotworowych zależnych od androgenów. Ma to użyteczne implikacje w zakresie terapii genowej , ponieważ istnieje tak niewiele opcji leczenia dla mężczyzn z rakiem prostaty. Jako białko regulowane przez androgeny, którego funkcja jest tracona wraz z rozwojem nowotworu w komórkach, białko TRPM8 wydaje się być szczególnie istotne w regulacji poziomu wapnia i zostało ostatnio zaproponowane jako przedmiot zainteresowania nowych leków stosowanych w leczeniu raka prostaty.

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .