Temozolomid - Temozolomide

Temozolomid
Temozolomid structure.svg
Temozolomid-3D-spacefill.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Temodar, Temodal, Temcad, inne
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a601250
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Doustnie , dożylnie
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność prawie 100%
Wiązanie białek 15% (10–20%)
Metabolizm hydroliza
Metabolity 3-metylo-(triazen-1-ylo)imidazolo-4-karboksyamid (MTIC, substancja aktywna ); kwas temozolomidowy
Okres półtrwania eliminacji 1,8 godziny
Wydalanie głównie nerki
Identyfikatory
  • 4-metylo-5-okso-2,3,4,6,8-pentazabicyklo[4.3.0]nona-2,7,9-trieno-9-karboksyamid
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.158.652 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 6 H 6 N 6 O 2
Masa cząsteczkowa 194,154  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
Temperatura topnienia 212 °C (414 °F) (rozkład)
  • O=C(c1ncn2C(=O)N(\N=N/c12)C)N
  • InChI=1S/C6H6N6O2/c1-11-6(14)12-2-8-3(4(7)13)5(12)9-10-11/h2H,1H3,(H2,7,13) sprawdzaćTak
  • Klucz:BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
 ☒nsprawdzaćTak (co to jest?) (zweryfikuj)  

Temozolomid ( TMZ ), sprzedawany między innymi pod marką Temodar , jest lekiem stosowanym w leczeniu niektórych nowotworów mózgu, takich jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny. Jest przyjmowany doustnie lub w infuzji dożylnej.

Najwięcej częste działania niepożądane związane ze stosowaniem temozolomidu są nudności (mdłości), wymioty , zaparcia , utrata apetytu , łysienie (utrata owłosienia), bóle głowy , uczucie zmęczenia (męczliwość), drgawki (padaczka), wysypka , neutropenia lub limfopenia (niskie białe krwi - liczba komórek) i małopłytkowość (mała liczba płytek krwi). U osób otrzymujących roztwór do infuzji mogą również wystąpić reakcje w miejscu wstrzyknięcia, takie jak ból, podrażnienie, swędzenie, ciepło, obrzęk i zaczerwienienie, a także siniaki.

Temozolomid jest środkiem alkilującym stosowanym w leczeniu niektórych nowotworów mózgu; jako leczenie drugiego rzutu w przypadku gwiaździaka i leczenie pierwszego rzutu w przypadku glejaka wielopostaciowego . Olaparyb w skojarzeniu z temozolomidem wykazał znaczną aktywność kliniczną w nawrotowym raku drobnokomórkowym płuca .

Zastosowania medyczne

W Stanach Zjednoczonych temozolomid jest wskazany w leczeniu dorosłych z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym jednocześnie z radioterapią, a następnie w monoterapii; lub osoby dorosłe z opornym na leczenie gwiaździakiem anaplastycznym , u których wystąpiła progresja choroby podczas leczenia lekami zawierającymi nitrozomocznik i prokarbazynę .

W Unii Europejskiej temozolomid jest wskazany u osób dorosłych z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym jednocześnie z radioterapią, a następnie w monoterapii; lub dzieci w wieku od trzech lat, młodzież i dorośli ze złośliwym glejakiem, takim jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazujący nawrót lub progresję po standardowym leczeniu.

Przeciwwskazania

Temozolomid jest przeciwwskazany u osób z nadwrażliwością na niego lub podobny lek dakarbazynę . Stosowanie temozolomidu nie jest zalecane u osób z ciężką mielosupresją .

Niekorzystne skutki

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest zahamowanie czynności szpiku kostnego . Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi związanymi z temozolomidem są nudności i wymioty, które albo ustępują samoistnie, albo są łatwe do opanowania za pomocą standardowego leczenia przeciwwymiotnego . Te ostatnie efekty są zwykle łagodne do umiarkowanych (stopień 1 do 2). Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosi po około 4%. Pacjenci, u których występowały wcześniej lub występowały ciężkie wymioty, mogą wymagać leczenia przeciwwymiotnego przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem. Temozolomid należy podawać na czczo, co najmniej godzinę przed posiłkiem. Terapia przeciwwymiotna może być stosowana przed lub po podaniu temozolomidu.

Temozolomid ma działanie genotoksyczne , teratogenne i fetotoksyczne i nie należy go stosować w okresie ciąży. Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią podczas przyjmowania leku ze względu na ryzyko wydzielania do mleka matki. Jedno z badań wykazało, że kobiety, które przyjmowały temozolomid bez jednoczesnego stosowania środków mających na celu zachowanie płodności, rzadziej zachodzą w ciążę w późniejszym okresie życia, ale badanie było zbyt małe, aby wykazać istotność statystyczną w hipotezie, że temozolomid może wiązać się z ryzykiem niepłodności u kobiet . U mężczyzn temozolomid może mieć działanie genotoksyczne. Mężczyznom zaleca się, aby nie spłodzili dziecka w trakcie leczenia lub do sześciu miesięcy po leczeniu oraz aby zasięgnęli porady w zakresie kriokonserwacji nasienia przed leczeniem, ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności spowodowanej leczeniem temozolomidem.

Bardzo rzadko temozolomid może powodować ostrą niewydolność oddechową lub uszkodzenie wątroby.

Interakcje

Ponieważ temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i ma małe powinowactwo do białek osocza , oczekuje się , że będzie miał niski potencjał interakcji . Analiza danych pacjentów nie wykazała interakcji z szeregiem innych leków; wyjątkiem jest kwas walproinowy , który nieznacznie spowalnia eliminację temozolomidu z organizmu. Połączenie leku z innymi środkami mielosupresyjnymi może zwiększać ryzyko wystąpienia mielosupresji.

Farmakologia

Mechanizm akcji

Korzyść terapeutyczna temozolomidu zależy od jego zdolności do alkilowania / metylowania DNA, co najczęściej występuje w pozycjach N-7 lub O-6 reszt guaninowych . Ta metylacja uszkadza DNA i powoduje śmierć komórek nowotworowych. Jednakże, niektóre komórki nowotworowe są w stanie naprawić tego typu uszkodzenia DNA, a więc zmniejsza skuteczność terapeutyczną temozolomidu przez ekspresję białka O 6 -alkylguanine alkyltransferase DNA (AGT) kodowanego u ludzi przez O metylotransferazy -6-metyloguanina-DNA ( MGMT ) gen. W niektórych nowotworach wyciszenie epigenetyczne genu MGMT uniemożliwia syntezę tego enzymu, a w konsekwencji takie nowotwory są bardziej wrażliwe na zabijanie przez temozolomid. Odwrotnie, obecność białka AGT w guzach mózgu zapowiada słabą odpowiedź na temozolomid i ci pacjenci odnoszą niewielkie korzyści z chemioterapii z użyciem temozolomidu.

Farmakokinetyka

Temozolomid jest szybko i prawie całkowicie wchłaniany z jelit i łatwo przenika przez barierę krew-mózg ; stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi 30% stężenia w osoczu krwi . Przyjmowanie z pokarmem zmniejsza maksymalne stężenie w osoczu o 33%, a obszar pod krzywą o 9%. Tylko 15% (10-20%) substancji wiąże się z białkami osocza krwi. Temozolomid jest prolekiem ; ulega samorzutnej hydrolizie w fizjologicznym pH do 3-metylo-(triazen-1-ylo)imidazolo-4-karboksamidu (MTIC). MTIC dzieli się na monometylohydrazynę , prawdopodobnie aktywny czynnik metylujący, oraz 5-aminoimidazolo-4-karboksyamid (AIC). Inne metabolity obejmują kwas temozolomidowy i niezidentyfikowane substancje hydrofilowe .

Okres półtrwania w osoczu wynosi 1,8 godziny. Substancja i jej metabolity są wydalane głównie z moczem.

Właściwości chemiczne

Temozolomid jest pochodną imidazotetrazyny. Jest słabo rozpuszczalny w wodzie i wodnych kwasach i rozkłada się w temperaturze 212 °C (414 °F). Niedawno odkryto, że temozolomid jest materiałem wybuchowym, wstępnie zaklasyfikowanym jako klasa 1 ONZ .

Historia

Agent został opracowany przez Malcolma Stevensa i jego zespół na Uniwersytecie Aston w Birmingham w Anglii .

Został dopuszczony do użytku medycznego w Unii Europejskiej w styczniu 1999 r., a w Stanach Zjednoczonych w sierpniu 1999 r. Preparat dożylny został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych w lutym 2009 r.

Badania

W badaniach laboratoryjnych i klinicznych rozpoczęto badanie możliwości zwiększenia działania przeciwnowotworowego temozolomidu przez połączenie go z innymi środkami farmakologicznymi. Na przykład badania kliniczne wykazały, że dodanie chlorochiny może być korzystne w leczeniu pacjentów z glejakiem . Badania laboratoryjne wykazały, że temozolomid skuteczniej zabijał komórki guza mózgu, gdy dodano galusan epigallokatechiny ( EGCG ), składnik zielonej herbaty ; jednak skuteczność tego efektu nie została jeszcze potwierdzona u pacjentów z guzem mózgu . Badania przedkliniczne zgłoszone w 2010 r. dotyczące badań nad zastosowaniem nowego związku zwiększającego dyfuzję tlenu trans sodu krocetynian (TSC) w połączeniu z temozolomidem i radioterapią, a badanie kliniczne było w toku w sierpniu 2015 r.

Chociaż w wyżej wymienionych podejściach badano, czy połączenie temozolomidu z innymi środkami może poprawić wynik terapeutyczny, podjęto również wysiłki w celu zbadania, czy zmiana samej cząsteczki temozolomidu może zwiększyć jej aktywność. Jedno z takich podejść trwale łączyło alkohol perillylowy , naturalny związek o wykazanej aktywności terapeutycznej u pacjentów z rakiem mózgu, z cząsteczką temozolomidu. Powstały nowy związek, nazwany NEO212 lub TMZ-POH, wykazał aktywność przeciwnowotworową, która była znacznie większa niż którejkolwiek z jego dwóch macierzystych cząsteczek, temozolomidu i alkoholu perillylowego. Chociaż od 2016, NEO212 nie został przetestowany na ludziach, to wykazały wyższą aktywność terapeutyczną raka w zwierzęcych modelach glejaka , czerniaka oraz przerzutów w mózgu z potrójnie negatywnym rakiem piersi .

Ponieważ komórki nowotworowe wyrażają MGMT genu są bardziej odporne na działanie temozolomidu naukowcy zbadali, czy włączenie O 6 -benzylguanine ( O 6 -bg), inhibitor AGT może przezwyciężyć ten opór i poprawić skuteczność terapeutyczną leku. W laboratorium ta kombinacja rzeczywiście wykazała zwiększoną aktywność temozolomidu w hodowli komórek nowotworowych in vitro oraz w modelach zwierzęcych in vivo . Jednak niedawno zakończone badanie kliniczne fazy II z udziałem pacjentów z guzem mózgu przyniosło mieszane wyniki; podczas gdy istniały pewne ulepszone działanie terapeutyczne, gdy O 6 -bg i temozolomid podawano pacjentom z temozolomidem odporne anaplastycznego glejaka, wydawało się, że brak istotnej przywrócenia wrażliwości temozolomidu u pacjentów z temozolomidem odporne glejak wielopostaciowy .

Niektóre wysiłki skupiają się na inżynierii hematopoetycznych komórek macierzystych wyrażających gen MGMT przed przeszczepieniem ich pacjentom z guzem mózgu. Umożliwiłoby to pacjentom otrzymanie silniejszych dawek temozolomidu, ponieważ komórki krwiotwórcze pacjenta byłyby oporne na lek.

Wysokie dawki temozolomidu w glejakach o wysokim stopniu złośliwości mają niską toksyczność, ale wyniki są porównywalne ze standardowymi dawkami.

Obecnie opisano dwa mechanizmy oporności na działanie temozolomidu: 1) wewnętrzną oporność wynikającą z niedoboru MGMT (MGMTd) oraz 2) wewnętrzną lub nabytą oporność wynikającą z niedoboru MMR (MMRd). Enzym MGMT to pierwsza linia naprawy niedopasowanych zasad stworzona przez TMZ. Komórki są normalnie sprawne w MGMT (MGMTp), ponieważ mają niemetylowany promotor MGMT umożliwiający normalną ekspresję genu. W tym stanie uszkodzenia DNA wywołane przez TMZ mogą być skutecznie naprawiane w komórkach nowotworowych (i normalnych komórkach) przez aktywny enzym MGMT. Komórki mogą normalnie rosnąć i przechodzić przez cykl komórkowy bez zatrzymania lub śmierci. Jednak w niektórych nowotworach komórki mają niedobór MGMT (MGMTd). Jest to najczęściej spowodowane nieprawidłową metylacją promotora genu MGMT i tłumieniem ekspresji genu. Opisano również, że MGMTd występuje przez rearanżację promotora. W komórkach z MGMTd uszkodzenie DNA przez TMZ aktywuje kolejny etap naprawy w komórkach z kompleksem enzymu naprawy niedopasowania (MMRp). W MMRp kompleks białkowy MMR identyfikuje uszkodzenie i powoduje zatrzymanie komórek i ich śmierć, co hamuje wzrost guza. Jednakże, jeśli komórki mają połączony niedobór MGMTd i MMR (MGMTd + MMRd), wówczas komórki zachowują wywołane mutacje i kontynuują cykl oraz są oporne na działanie TMZ.

W glejakach i innych nowotworach MMRd występuje obecnie jako pierwotna MMRd (wewnętrzna lub zarodkowa Lynch bMMRd) lub jako wtórna MMRd (nabyta - nieobecna w pierwotnym nieleczonym guzie). Ta ostatnia występuje po skutecznym leczeniu i cytoredukcji guzów TMZ, a następnie selekcji lub indukcji zmutowanych białek MSH6, MSH2, MLH1 lub PMS2 oraz komórek opornych na MMRd i TMZ. Ta ostatnia jest opisana jako nabyta ścieżka oporności z mutacjami hotspot u pacjentów z glejakiem (MSH6 p.T1219I). Prawdopodobnie istnieją również inne szlaki oporności.

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki