Tetrahydrokannabinol - Tetrahydrocannabinol

Tetrahydrokannabinol
INN : dronabinol
THC.svg
Delta-9-tetrahydrocannabinol-from-tosylate-xtal-3D-balls.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Marinol, Syndros
Inne nazwy (6a R 10A R ) -delta-9-tetrahydrokanabinolu; (-) - trans9 -tetrahydrokanabinol; THC
Dane licencyjne
Zależność
odpowiedzialność
8–10% (stosunkowo niskie ryzyko tolerancji)
Drogi
administracji
Doustna, miejscowa/miejscowa, przezskórna, podjęzykowa, wziewna
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 10–35% (wdychanie), 6–20% (doustnie)
Wiązanie białek 97-99%
Metabolizm Głównie wątrobowy przez CYP2C
Okres półtrwania eliminacji 1,6-59 h, 25-36 h (dronabinol podawany doustnie)
Wydalanie 65–80% (kał), 20–35% (mocz) jako kwaśne metabolity
Identyfikatory
  • (6a R 10A R ) -6,6,9-trimetylo-3-pentylo-6a, 7,8,10a-tetrahydro-6 H -benzo [ c ] chromen-1-ol
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.153.676 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 21 H 30 O 2
Masa cząsteczkowa 314,469  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
Dokładny obrót -152° (etanol)
Temperatura wrzenia 155-157°C @ 0,05mmHg, 157-160°C @ 0,05mmHg
Rozpuszczalność w wodzie 0,0028 mg/ml (23°C)
  • CCCCCc1cc(c2c(c1)OC([C@H]3[C@H]2C=C(CC3)C)(C)C)O
  • InChI=1S/C21H30O2/c1-5-6-7-8-15-12-18(22)20-16-11-14(2)9-10-17(16)21(3,4)23- 19(20)13-15/h11-13,16-17,22H,5-10H2,1-4H3/t16-,17-/m1/s1 sprawdzaćTak
  • Klucz:CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N sprawdzaćTak
 ☒nsprawdzaćTak (co to jest?) (zweryfikuj)  

Tetrahydrokannabinol ( THC ) jest głównym psychoaktywnym składnikiem konopi i jednym z co najmniej 113 wszystkich kannabinoidów zidentyfikowanych w roślinie. Chociaż wzór chemiczny THC (C 21 H 30 O 2 ) opisuje wiele izomery , określenie THC zazwyczaj odnosi się do izomerów delta-9-THC z nazwę chemiczną (-) - trans9 -tetrahydrokannabinolu. Podobnie jak większość farmakologicznie aktywnych metabolitów wtórnych roślin, THC jest lipidem znajdującym się w konopiach indyjskich, co do którego zakłada się, że bierze udział w ewolucyjnej adaptacji rośliny , przypuszczalnie przeciwko drapieżnikom owadów , promieniowaniu ultrafioletowemu i stresowi środowiskowemu .

THC, wraz z izomerami podwójnego wiązania i ich stereoizomerami , jest jednym z zaledwie trzech kannabinoidów ujętych w Konwencji ONZ o substancjach psychotropowych (pozostałe dwa to dimetyloheptylpiran i paraheksyl ). Został umieszczony w Wykazie I w 1971 r., ale przeklasyfikowany do Wykazu II w 1991 r. na podstawie zalecenia WHO . Na podstawie kolejnych badań WHO zaleciła reklasyfikację do mniej rygorystycznego Harmonogramu III. Konopie indyjskie jako roślina są zaplanowane przez Jednolitą Konwencję o Środkach Odurzających (Załącznik I i IV). Jest nadal wymieniony w Załączniku I przez prawo federalne Stanów Zjednoczonych zgodnie z Ustawą o Substancjach Kontrolowanych jako „brak akceptowanego zastosowania medycznego” i „brak akceptowanego bezpieczeństwa”. Jednak dronabinol , farmaceutyczna forma THC, został zatwierdzony przez FDA jako środek pobudzający apetyt u osób z AIDS i środek przeciwwymiotny u osób otrzymujących chemioterapię pod nazwami handlowymi Marinol i Syndros. Preparat farmaceutyczny dronabinol jest tłusta i lepka żywica umieszczono w kapsułkach dostępnych na receptę w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, Niemczech i Nowej Zelandii.

Delta-9-tetrahydrokannabinol (Δ 9 -THC), lepiej znany jako THC, jest głównym składnikiem rośliny marihuany wywołującym efekty psychoaktywne. THC został po raz pierwszy odkryty i wyizolowany przez urodzonego w Bułgarii chemika Raphaela Mechoulama w Izraelu w 1964 roku. Odkryto, że podczas palenia tetrahydrokannabinol jest wchłaniany do krwiobiegu i przemieszcza się do mózgu, przyczepiając się do naturalnie występujących receptorów endokannabinoidowych zlokalizowanych w kora mózgowa, móżdżek i zwoje podstawy mózgu. Są to części mózgu odpowiedzialne za myślenie, pamięć, przyjemność, koordynację i ruch.

Zastosowania medyczne

THC to aktywny składnik w sativex , ekstraktu określonego z konopi , który został zatwierdzony jako botanicznego leku w Wielkiej Brytanii w 2010 roku jako spray ustnej dla osób z stwardnienia rozsianego do łagodzenia bólu neuropatycznego , spastyczność , nadczynność pęcherza i inne objawy. Nabiximols (jako Sativex) jest dostępny jako lek na receptę w Kanadzie. W 2021 r. Nabiximols został dopuszczony do użytku medycznego na Ukrainie .

Farmakologia

Mechanizm akcji

Działania wyniku THC z jego częściowym agonistą aktywności w receptora kannabinoidowego CB 1 (K I = 10 nM), znajduje się głównie w ośrodkowym układzie nerwowym , a CB 2 receptora (K I = 24 nM), wyraża się przede wszystkim w komórkach układ odpornościowy . W psychoaktywnym działaniu THC pośredniczy przede wszystkim aktywacja receptorów kannabinoidowych, co skutkuje zmniejszeniem stężenia drugiej cząsteczki przekaźnikowej cAMP poprzez hamowanie cyklazy adenylanowej . Obecność tych wyspecjalizowanych receptorów kannabinoidowych w mózgu doprowadziła naukowców do odkrycia endokannabinoidów , takich jak anandamid i 2-arachidonoilogliceryd ( 2-AG ).

THC jest cząsteczką lipofilową i może wiązać się niespecyficznie z różnymi jednostkami w mózgu i ciele, takimi jak tkanka tłuszczowa (tłuszcz). THC, podobnie jak inne kannabinoidy, które zawierają grupę fenolową, mają łagodną aktywność przeciwutleniającą wystarczającą do ochrony neuronów przed stresem oksydacyjnym , takim jak ten wytwarzany przez ekscytotoksyczność indukowaną glutaminianem .

THC celuje w receptory w sposób znacznie mniej selektywny niż cząsteczki endokannabinoidowe uwalniane podczas sygnalizacji wstecznej , ponieważ lek ma stosunkowo niskie powinowactwo do receptora kannabinoidowego. THC ma również ograniczoną skuteczność w porównaniu z innymi kannabinoidami ze względu na jego częściową aktywność agonistyczną, ponieważ THC wydaje się powodować większą regulację w dół receptorów kannabinoidowych niż endokannabinoidy . Co więcej, w populacjach o niskiej gęstości receptorów kannabinoidowych THC może nawet działać antagonizując endogennych agonistów, którzy posiadają większą skuteczność receptorów. Jednak podczas gdy farmakodynamiczna tolerancja THC może ograniczać maksymalne działanie niektórych leków, dowody sugerują, że ta tolerancja łagodzi niepożądane skutki, zwiększając w ten sposób okno terapeutyczne leku.

Farmakokinetyka

THC jest metabolizowany głównie do 11-OH-THC przez organizm. Metabolit ten jest nadal psychoaktywny i jest dalej utleniany do 11-nor-9-karboksy-THC (THC-COOH). U zwierząt można zidentyfikować ponad 100 metabolitów, ale dominującymi metabolitami są 11-OH-THC i THC-COOH. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie przez enzymy cytochromu P450: CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 i CYP3A4 . Ponad 55% THC jest wydalane z kałem, a około 20% z moczem . Głównym metabolitem w moczu jest ester kwasu glukuronowego i 11-OH-THC oraz wolny THC-COOH. W kale wykryto głównie 11-OH-THC.

Fizyczne i chemiczne właściwości

Odkrycie i identyfikacja struktury

Kannabidiol został wyizolowany i zidentyfikowany z Cannabis sativa w 1940 roku, a THC został wyizolowany, a jego struktura wyjaśniona przez syntezę w 1964 roku.

Rozpuszczalność

Podobnie jak wiele aromatycznych terpenoidów , THC ma bardzo niską rozpuszczalność w wodzie, ale dobrą rozpuszczalność w lipidach i większości rozpuszczalników organicznych , w szczególności węglowodorach i alkoholach .

Całkowita synteza

Całkowitej syntezie związku został zgłoszony w 1965 roku; procedura ta wymagała wewnątrzcząsteczkowego ataku alkilolitu na wyjściowy karbonyl z wytworzeniem skondensowanych pierścieni i tworzenia eteru za pośrednictwem chlorku tosylu .

Biosynteza

W konopiach THC występuje głównie w postaci kwasu tetrahydrokannabinolowego (THCA, 2-COOH-THC). Pirofosforan geranylu i kwas oliwetolowy reagują, katalizowane przez enzym, z wytworzeniem kwasu kannabigerolowego , który jest cyklizowany przez enzym syntazę kwasu THC z wytworzeniem THCA. Z biegiem czasu lub po podgrzaniu THCA ulega dekarboksylacji , wytwarzając THC. Ścieżka biosyntezy THCA jest podobna do tej, która wytwarza gorzki kwas humulonu w chmielu . Może być również wytwarzany w genetycznie modyfikowanych drożdżach .

Biosynteza THC

Brak znanej dawki śmiertelnej

Średnia dawka śmiertelna THC u ludzi nie jest znane. W badaniu z 1972 r. podano do 9000 mg/kg THC psom i małpom bez żadnych skutków śmiertelnych. Niektóre szczury padły w ciągu 72 godzin po podaniu dawki do 3600 mg/kg.

Wykrywanie w płynach ustrojowych

THC i jego metabolity 11-OH-THC i THC-COOH mogą być wykrywane i oznaczane ilościowo we krwi, moczu, włosach, płynie ustnym lub pocie przy użyciu kombinacji technik immunotestowych i chromatograficznych w ramach programu testowania używania narkotyków lub dochodzenia sądowego .

Wykrywanie w oddechu

Rekreacyjne używanie konopi jest legalne w wielu częściach Ameryki Północnej, zwiększając zapotrzebowanie na metody monitorowania THC zarówno do użytku osobistego, jak i organów ścigania . Pobieranie próbek oddechu jako nieinwazyjnej metody jest opracowywane w celu wykrywania THC, które jest trudne do ilościowego określenia w próbkach oddechu. Naukowcy i przemysł komercjalizują różne rodzaje analizatorów oddechu do monitorowania THC w wydychanym powietrzu.

Historia

THC został po raz pierwszy wyizolowany i wyjaśniony w 1969 roku przez Raphaela Mechoulama i Yechiela Gaoni w Instytucie Nauki Weizmanna w Izraelu .

Na 33. posiedzeniu w 2003 r. Komitet Ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia ds. Uzależnienia od Narkotyków zalecił przeniesienie THC do Wykazu IV Konwencji, powołując się na jego zastosowania medyczne oraz niski potencjał nadużywania i uzależnienia. W 2018 r. uchwalono federalną ustawę rolniczą zezwalającą na legalną sprzedaż wszelkich produktów pochodzących z konopi nieprzekraczających 0,3% THC Δ-9 . Ponieważ prawo liczyło tylko Δ-9 THC , Δ-8 THC uznawano za legalną sprzedaż na podstawie rachunku rolnego i sprzedawano go online. Po 21 sierpnia 2020 r. wszystkie formy THC zostały uznane za nielegalne powyżej 0,3% zgodnie z CSA ( ustawą o substancjach kontrolowanych ), zgodnie z DEA . Orzeczenie jest obecnie przedmiotem debaty, a firmy, które wcześniej sprzedawały formy THC, lobbują, aby inne formy THC (inne niż delta-9) były legalne w handlu.

Społeczeństwo i kultura

Porównania z medyczną marihuaną

Żeńskie rośliny konopi zawierają co najmniej 113 kannabinoidów, w tym kannabidiol (CBD), uważany za główny środek przeciwdrgawkowy, który pomaga osobom ze stwardnieniem rozsianym ; oraz kannabichromen (CBC), środek przeciwzapalny, który może przyczyniać się do uśmierzania bólu przez konopie indyjskie.

Rozporządzenie w Kanadzie

Od października 2018 r., kiedy rekreacyjne używanie konopi zostało zalegalizowane w Kanadzie , około 220 suplementów diety i 19 weterynaryjnych produktów zdrowotnych zawierających nie więcej niż 10 części na milion ekstraktu THC zostało zatwierdzonych z ogólnymi oświadczeniami zdrowotnymi do leczenia drobnych schorzeń.

Badania

Status THC jako narkotyku nielegalnego w większości krajów nakłada ograniczenia na dostawę materiałów badawczych i finansowanie, na przykład w Stanach Zjednoczonych, gdzie Narodowy Instytut ds. Nadużywania Narkotyków i Narkotyków nadal kontroluje jedyne federalne źródło marihuany dla naukowców . Pomimo ogłoszenia z sierpnia 2016 r., że hodowcy otrzymają licencje na dostawy medycznej marihuany, nigdy nie wydano takich licencji, pomimo dziesiątek wniosków. Chociaż marihuana jest zalegalizowana do użytku medycznego w ponad połowie stanów USA, żadne produkty nie zostały zatwierdzone do handlu federalnego przez Food and Drug Administration, status ten ogranicza uprawę, produkcję, dystrybucję, badania kliniczne i zastosowania terapeutyczne .

W kwietniu 2014 r. Amerykańska Akademia Neurologii znalazła dowody potwierdzające skuteczność ekstraktów z konopi w leczeniu niektórych objawów stwardnienia rozsianego i bólu, ale nie było wystarczających dowodów, aby określić skuteczność w leczeniu kilku innych chorób neurologicznych. Przegląd z 2015 r. potwierdził, że medyczna marihuana była skuteczna w leczeniu spastyczności i przewlekłego bólu, ale powodowała wiele krótkotrwałych zdarzeń niepożądanych , takich jak zawroty głowy.

Objawy stwardnienia rozsianego

  • Spastyczność . Na podstawie wyników 3 badań wysokiej jakości i 5 badań o niższej jakości, doustny ekstrakt z konopi został oceniony jako skuteczny, a THC jako prawdopodobnie skuteczny, w celu poprawy subiektywnego odczuwania spastyczności przez ludzi. Doustny ekstrakt z konopi i THC zostały ocenione jako potencjalnie skuteczne w poprawie obiektywnych pomiarów spastyczności.
  • Centralnie pośredniczony ból i bolesne skurcze . Na podstawie wyników 4 badań wysokiej jakości i 4 badań niskiej jakości, doustny ekstrakt z konopi został oceniony jako skuteczny, a THC jako prawdopodobnie skuteczny w leczeniu bólu ośrodkowego i bolesnych skurczów.
  • Dysfunkcja pęcherza . Na podstawie jednego badania wysokiej jakości doustny ekstrakt z konopi indyjskich i THC oceniono jako prawdopodobnie nieskuteczne w kontrolowaniu dolegliwości pęcherza moczowego w stwardnieniu rozsianym

Zaburzenia neurodegeneracyjne

  • Choroba Huntingtona . Nie można było wyciągnąć wiarygodnych wniosków dotyczących skuteczności THC lub doustnego ekstraktu z konopi w leczeniu objawów choroby Huntingtona, ponieważ dostępne badania były zbyt małe, aby wiarygodnie wykryć jakąkolwiek różnicę
  • choroba Parkinsona . Na podstawie jednego badania doustny ekstrakt CBD został oceniony jako prawdopodobnie nieskuteczny w leczeniu dyskinezy wywołanej lewodopą w chorobie Parkinsona.
  • Choroba Alzheimera . Przegląd Cochrane z 2009 r. znalazł niewystarczające dowody, aby stwierdzić, czy produkty z konopi indyjskich mają jakiekolwiek zastosowanie w leczeniu choroby Alzheimera.

Inne zaburzenia neurologiczne

  • Zespół Tourette'a . Dostępne dane uznano za niewystarczające, aby można było wyciągnąć wiarygodne wnioski dotyczące skuteczności doustnego ekstraktu z konopi indyjskich lub THC w zwalczaniu tików.
  • Dystonia szyjna . Nie było wystarczających danych, aby ocenić skuteczność doustnego ekstraktu z konopi indyjskich z THC w leczeniu dystonii szyjnej.

Potencjał toksyczności

Wstępne badania wskazują, że narażenie na wysokie dawki THC może prowadzić do uszkodzenia DNA ( chromothripsis ), które może być dziedziczne jako czynnik wpływający na niestabilność komórek i ryzyko zachorowania na raka.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki