Teofilina - Theophylline
Dane kliniczne | |
---|---|
Nazwy handlowe | Theolair, Slo-Bid |
AHFS / Drugs.com | Monografia |
MedlinePlus | a681006 |
Kategoria ciąży |
|
Drogi administracji |
ustny , IV , doodbytniczy |
Kod ATC | |
Status prawny | |
Status prawny | |
Dane farmakokinetyczne | |
Biodostępność | 100% ( doustnie ) |
Wiązanie białek | 40% (głównie albuminy) |
Metabolizm | Kwas wątrobowy do 1-metylourowego |
Okres półtrwania eliminacji | 5–8 godzin |
Identyfikatory | |
| |
Numer CAS | |
Identyfikator klienta PubChem | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CZEBI | |
CHEMBL | |
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
Karta informacyjna ECHA | 100.000.350 |
Dane chemiczne i fizyczne | |
Formuła | C 7 H 8 N 4 O 2 |
Masa cząsteczkowa | 180,167 g·mol -1 |
Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
(zweryfikować) |
Teofilina , znana również jako 1,3-dimetyloksantyna , jest lekiem hamującym fosfodiesterazę stosowanym w leczeniu chorób układu oddechowego, takich jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) i astma pod różnymi nazwami handlowymi. Jako członek rodziny ksantyn wykazuje podobieństwo strukturalne i farmakologiczne do teobrominy i kofeiny i jest łatwo spotykany w naturze, występując w herbacie ( Camellia sinensis ) i kakao ( Theobroma cacao ). Niewielka ilość teofiliny jest jednym z produktów przemiany materii kofeiny w wątrobie .
Acebrofilina, mukoregulator dróg oddechowych i środek przeciwzapalny, jest połączeniem ambroksolu i kwasu teofiliny 7 octowego.
Zastosowania medyczne
Główne działania teofiliny obejmują:
- rozluźnienie mięśni gładkich oskrzeli
- zwiększenie kurczliwości i wydolności mięśnia sercowego ( inotrop dodatni )
- rosnące tętno (dodatnie chronotropowe )
- zwiększenie ciśnienia krwi
- zwiększenie przepływu krwi przez nerki
- przeciwzapalne, skutków
- stymuluje ośrodkowy układ nerwowy, głównie na ośrodek oddechowy rdzenia kręgowego .
Główne zastosowania terapeutyczne teofiliny mają na celu:
- przewlekła obturacyjna choroba płuc ( POChP )
- astma
- bezdech niemowlęcy
- Blokuje działanie adenozyny ; hamujący neuroprzekaźnik, który indukuje sen, kurczy mięśnie gładkie i rozluźnia mięsień sercowy.
- Leczenie bólu głowy po punkcji.
Zastosowania objęte dochodzeniem
Badanie kliniczne wykazało w 2008 roku, że teofilina była pomocna w poprawie węchu u badanych z anosmią .
W 2004 roku w małym badaniu klinicznym porównano teofilinę z metylofenidatem w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi u dzieci i młodzieży.
Niekorzystne skutki
Stosowanie teofiliny komplikuje jej interakcja z różnymi lekami oraz fakt, że ma ona wąskie okno terapeutyczne . Jego stosowanie musi być monitorowane przez bezpośredni pomiar poziomu teofiliny w surowicy, aby uniknąć toksyczności . Może również powodować nudności, biegunkę, przyspieszenie akcji serca, zaburzenia rytmu serca i pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego (bóle głowy, bezsenność , drażliwość, zawroty głowy i oszołomienie ). Napady padaczkowe mogą również wystąpić w ciężkich przypadkach toksyczności i są uważane za stan zagrożenia neurologicznego. Jej toksyczność zwiększają erytromycyna , cymetydyna i fluorochinolony , takie jak cyprofloksacyna . Niektóre preparaty teofiliny na bazie lipidów mogą powodować toksyczne poziomy teofiliny, gdy są przyjmowane z tłustymi posiłkami, efekt zwany zrzucaniem dawki , ale nie występuje to w przypadku większości preparatów teofiliny. Toksyczność teofiliny można leczyć beta-blokerami . Oprócz napadów poważnym problemem są tachyarytmie. Teofiliny nie należy stosować w połączeniu z fluwoksaminą SSRI .
Spektroskopia
Spektroskopia UV-widzialna
Teofilina jest rozpuszczalna w 0,1N NaOH i absorbuje maksymalnie przy 277 nm ze współczynnikiem ekstynkcji 10200 (cm- 1 /M).
Spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego protonów ( 1 H-NMR)
Charakterystyczne sygnały, odróżniające teofilinę od pokrewnych metyloksantyn, to około 3,23δ i 3,41δ, co odpowiada unikalnej metylacji teofiliny. Pozostały sygnał protonowy, przy 8,01δ, odpowiada protonowi na pierścieniu imidazolowym, nie przeniesionemu między azotem. Przeniesiony proton między azotem jest protonem zmiennym i wykazuje sygnał tylko w określonych warunkach.
Węgla spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego ( 13 C-NMR)
Unikalna metylacja teofiliny odpowiada następującym sygnałom: 27,7δ i 29,9δ. Pozostałe sygnały odpowiadają węglom charakterystycznym dla szkieletu ksantyny.
Zdarzenia naturalne
Teofilina naturalnie występuje w ziarnach kakaowca . Ilości tak wysokie jak 3,7 mg/g zostały zgłoszone w ziarnach kakaowych Criollo .
Śladowe ilości teofiliny znajdują się również w parzonej herbacie , chociaż parzona herbata dostarcza tylko około 1 mg/l, czyli znacznie mniej niż dawka terapeutyczna.
Śladowe ilości teofiliny znajdują się również w guaranie ( Paullinia cupana ) i w orzeszkach kola cola (roślina)
Farmakologia
Farmakodynamika
Podobnie jak inne metylowane pochodne ksantyny , teofilina jest zarówno a
- kompetycyjny nieselektywny inhibitor fosfodiesterazy , który podnosi wewnątrzkomórkowe cAMP , aktywuje PKA , hamuje TNF-alfa i hamuje syntezę leukotrienów oraz zmniejsza stan zapalny i odporność wrodzoną
- nieselektywny antagonista receptora adenozynowego , antagonizujący prawie w równym stopniu receptory A1, A2 i A3, co wyjaśnia wiele jego skutków na serce
Wykazano, że teofilina hamuje pośredniczoną przez TGF-beta konwersję fibroblastów płucnych do miofibroblastów w POChP i astmie poprzez szlak cAMP-PKA i hamuje mRNA COL1 kodujący białko kolagenowe .
Wykazano, że teofilina może odwrócić kliniczne obserwacje niewrażliwości na steroidy u pacjentów z POChP i astmatyków, którzy aktywnie palą (stan powodujący stres oksydacyjny ) poprzez wyraźnie odrębny mechanizm. Teofilina in vitro może przywrócić zmniejszoną aktywność HDAC (deacetylazy histonowej), która jest indukowana przez stres oksydacyjny (tj. u palaczy), przywracając normalną reakcję na steroidy. Ponadto wykazano, że teofilina bezpośrednio aktywuje HDAC2 . ( Kortykosteroidy wyłączają odpowiedź zapalną poprzez blokowanie ekspresji mediatorów zapalnych poprzez deacetylację histonów, efekt, w którym pośredniczy deacetylaza histonowa-2 (HDAC2). czynniki transkrypcyjne, takie jak NF-κB, które wpływają na aktywność zapalną. Ostatnio wykazano, że stres oksydacyjny związany z dymem papierosowym może hamować aktywność HDAC2, blokując w ten sposób przeciwzapalne działanie kortykosteroidów.)
Farmakokinetyka
Wchłanianie
Gdy teofilina jest podawana dożylnie, biodostępność wynosi 100%.
Dystrybucja
Teofilina jest rozprowadzana w płynie pozakomórkowym, łożysku, mleku matki oraz w ośrodkowym układzie nerwowym. Objętość dystrybucji wynosi 0,5 l/kg. Wiązanie białek wynosi 40%. Objętość dystrybucji może wzrosnąć u noworodków i cierpiących na marskość wątroby lub niedożywienie, natomiast objętość dystrybucji może się zmniejszyć u otyłych .
Metabolizm
Teofilina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie (do 70%). Ulega N- demetylacji za pośrednictwem cytochromu P450 1A2 . Jest metabolizowany równolegle przez szlaki pierwszego rzędu i Michaelisa-Mentena . Metabolizm może stać się nasycony (nieliniowy), nawet w zakresie terapeutycznym. Małe zwiększenie dawki może spowodować nieproporcjonalnie duży wzrost stężenia w surowicy. Metylacja do kofeiny jest również ważna w populacji niemowląt. Palacze i osoby z zaburzeniami czynności wątroby (wątroby) inaczej ją metabolizują. Wykazano, że zarówno THC, jak i nikotyna zwiększają tempo metabolizmu teofiliny.
Wydalanie
Teofilina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej (do 10%). Klirens leku jest zwiększony u dzieci (1-12 lat), nastolatków (12-16 lat), dorosłych palaczy, starszych palaczy, a także mukowiscydozy i nadczynności tarczycy . Klirens leku zmniejsza się w następujących stanach: osoby starsze, ostra zastoinowa niewydolność serca, marskość wątroby, niedoczynność tarczycy i choroby wirusowe z gorączką.
Okres półtrwania w fazie eliminacji jest różny: 30 godzin dla wcześniaków, 24 godziny dla noworodków, 3,5 godziny dla dzieci w wieku od 1 do 9 lat, 8 godzin dla dorosłych niepalących, 5 godzin dla dorosłych palaczy, 24 godziny dla osób z zaburzeniami czynności wątroby , 12 godzin dla osób z zastoinową niewydolnością serca I-II klasy NYHA , 24 godziny dla osób z zastoinową niewydolnością serca III-IV klasy NYHA, 12 godzin dla osób starszych.
Historia
Teofilina została po raz pierwszy wyekstrahowana z liści herbaty i zidentyfikowana chemicznie około 1888 roku przez niemieckiego biologa Albrechta Kossla . Siedem lat później syntezę chemiczną rozpoczynającą się od kwasu 1,3-dimetylourowego opisali Emil Fischer i Lorenz Ach . Synteza Traube puryny , alternatywny sposób syntezy teofilinę, wprowadzona w roku 1900 w innym niemieckim naukowca Wilhelm Traube . Pierwsze kliniczne zastosowanie teofiliny pojawiło się w 1902 roku jako środek moczopędny . Minęło dodatkowe 20 lat, zanim został po raz pierwszy zgłoszony jako lek na astmę. Lek był przepisywany w syropie do lat 70. jako Theostat 20 i Theostat 80, a na początku lat 80. w postaci tabletek o nazwie Quibron.
Nowe studia
Teofilina, pomimo swoich działań niepożądanych i wąskiego zakresu terapeutycznego, jak omówiono powyżej, nadal jest silnym lekiem rozszerzającym oskrzela. Obecne badania dotyczące terapii opartych na teofilinie są zorientowane na wykorzystanie teofiliny, a także innych metyloksantyn jako naturalnego rusztowania dla nowych leków rozszerzających oskrzela. W 2017 roku Mohammed i in. wykazali potencjalną derywatyzację metyloksantyn w celu wywołania znaczącego działania rozszerzającego oskrzela w małej grupie myszy. Jednak dodatkowe prace są ukierunkowane na ograniczenie interakcji terapii opartych na teofilinie z innymi lekami i strukturami, ponieważ wykazano, że teofilina jest skuteczną terapią wspomagającą w różnych chorobach. Te interakcje obejmują na przykład utrzymanie jego aktywności z HDAC, ale eliminację jego zachowania stymulującego (a raczej jego zachowania antagonistycznego wobec adenozyny). Niedawno w nowym badaniu zbadano potencjalne korzystne działanie teofiliny na skórę jako środka przeciwstarzeniowego. W tym badaniu teofilinę (10 lub 100 μM) podawano do podłoża hodowlanego pełnej grubości ludzkiej skóry ex vivo przez 24 lub 72 godziny. Zabieg ten silnie podniósł poziom mRNA kolagenu I i III, które mają ogromny wpływ na utrzymanie stabilności skóry. Stymulował wydzielanie melatoniny, najsilniejszego neuromediatora chroniącego przed ROS i naprawy uszkodzeń DNA, a także zwiększał ekspresję jej receptora (MT1). Stwierdzono również, że ma działanie ochronne przed apoptozą keratynocytów wywołaną nadmierną produkcją ROS, a także wpływa stymulująco na ekspresję przeciwutleniającej metalotioneiny w ludzkim naskórku. Inne badanie wykazało, że miejscowe stosowanie ekstraktów roślinnych zawierających pochodne ksantyny i same pochodne ksantyny: kofeina, teobromina i teofilina w znacznym stopniu zapobiegały uszkodzeniom fotowoltaicznym, w tym powstawaniu zmarszczek i przyczyniały się do tłumienia sieciowania kolagenu wywołanego promieniowaniem UV. Zasugerowano, że związki te znacznie zapobiegały migracji neutrofili do skóry, która jest uważana za jeden z głównych czynników fotostarzenia