Hipoteza oszczędnego genu - Thrifty gene hypothesis
Hipoteza gen oszczędny , albo hipoteza Gianfranco jest to próba przez genetyk James V. Neel wyjaśnić, dlaczego niektóre populacje i subpopulacje w dzisiejszej mają skłonność do cukrzycy typu 2 . Zaproponował hipotezę w 1962 roku, aby rozwiązać fundamentalny problem: cukrzyca jest wyraźnie bardzo szkodliwym schorzeniem medycznym, ale jest dość powszechna i Neel już wiedział, że prawdopodobnie ma silne podłoże genetyczne. Problem polega na zrozumieniu, w jaki sposób proces doboru naturalnego mógł sprzyjać chorobom o prawdopodobnym składniku genetycznym io takich negatywnych skutkach. Neel zasugerował, że rozwiązanie tego problemu polega na tym, że geny predysponujące do cukrzycy (nazywane „oszczędnymi genami”) były historycznie korzystne, ale stały się szkodliwe we współczesnym świecie. W jego słowach zostali „uszkodzeni przez 'postęp'”. Głównym zainteresowaniem Neela była cukrzyca, ale wkrótce pomysł ten został rozszerzony, aby objąć również otyłość . Oszczędne geny to geny, które umożliwiają jednostkom wydajne gromadzenie i przetwarzanie żywności w celu odkładania tłuszczu w okresach obfitości pożywienia w celu zapewnienia okresów niedoboru żywności (uczta i głód).
Zgodnie z hipotezą, „oszczędny” genotyp byłby korzystny dla populacji [[[łowców-zbieraczy]miss], zwłaszcza kobiet rozrodczych , ponieważ umożliwiłby im szybsze tuczenie się w okresach obfitości. Grubsze osobniki niosące oszczędne geny lepiej przetrwałyby czasy niedoboru pożywienia. Jednak we współczesnych społeczeństwach o stałej obfitości pożywienia ten genotyp skutecznie przygotowuje jednostki na głód, który nigdy nie nadchodzi. Wynikiem tego niedopasowania między środowiskiem, w którym ewoluował mózg, a środowiskiem dzisiejszym jest powszechna przewlekła otyłość i związane z nią problemy zdrowotne, takie jak cukrzyca.
Hipoteza spotkała się z różnymi krytykami i zaproponowano kilka zmodyfikowanych lub alternatywnych hipotez.
Hipoteza i badania Neel
James Neel, profesor genetyki człowieka na Uniwersytecie Michigan Medical School , zaproponował hipotezę „oszczędnego genotypu” w 1962 roku w swoim artykule „Diabetes Mellitus: A 'Thrifty' Genotype Rendered Detrimental by 'Progress'?” Neel zamierzał skłonić do dalszych rozważań i badań nad możliwymi ewolucyjnymi i genetycznymi przyczynami cukrzycy w populacjach, które dopiero niedawno miały regularny kontakt z mieszkańcami Zachodu .
Paradoks genetyczny, który Neel próbował rozwiązać, był następujący: cukrzyca powodowała znaczne upośledzenie reprodukcyjne (a tym samym ewolucyjne) każdemu, kto ją miał; jednak populacje badane przez Neela miały cukrzycę tak często, że genetyczna predyspozycja do rozwoju cukrzycy wydawała się prawdopodobna. Neel starał się rozwikłać zagadkę, dlaczego geny promujące cukrzycę nie zostały naturalnie wyselekcjonowane z puli genów populacji .
Neel zasugerował, że genetyczna predyspozycja do rozwoju cukrzycy była przystosowana do cykli uczt i głodu w paleolitycznej egzystencji człowieka, pozwalając ludziom na szybkie i głębokie tuczenie się w czasie uczt, aby mogli lepiej przeżyć w czasie głodu. Byłoby to wtedy korzystne, ale nie w obecnych warunkach.
Hipoteza ta została wysunięta, zanim pojawiło się wyraźne rozróżnienie między różnymi typami cukrzycy. Neel stwierdził później, że hipoteza ta dotyczy cukrzycy insulinoniezależnej . W swojej pierwotnej formie teoria bardziej szczegółowo stwierdzała, że cukrzyca może być spowodowana szybką odpowiedzią insulinową, która zapobiega utracie glukozy z moczu. Co więcej, wykorzystał popularną wówczas teorię, która została później obalona. Argumentowało to, że specyficzni antagoniści insuliny byli uwalniani w odpowiedzi na insulinę, co powodowało cukrzycę.
W ciągu dziesięcioleci po opublikowaniu swojej pierwszej pracy na temat hipotezy „oszczędnego genotypu”, Neel zbadał częstość występowania cukrzycy i (coraz częściej) otyłości w wielu innych populacjach i poszukiwał obserwacji, które mogłyby obalić lub zignorować jego hipotezę „oszczędnego genu”. .
Dalsze badania Neela poddają w wątpliwość hipotezę „oszczędnego genotypu”. Gdyby skłonność do zachorowania na cukrzycę była adaptacją ewolucyjną, cukrzyca byłaby długotrwałą chorobą w populacjach, w których obecnie występuje wysoka częstość występowania cukrzycy. Jednak Neel nie znalazł dowodów na cukrzycę w tych populacjach na początku tego stulecia. A kiedy przetestował młodszych członków tych populacji pod kątem nietolerancji glukozy – co mogło wskazywać na predyspozycje do cukrzycy – nie znalazł żadnej.
W 1989 Neel opublikował przegląd swoich dalszych badań opartych na hipotezie „oszczędnego genotypu” i we wstępie zauważył, co następuje: „Dane, na których opierała się ta (raczej miękka) hipoteza, w dużej mierze się zawaliły”. Jednak Neel argumentował, że „...koncepcja „oszczędnego genotypu” pozostaje tak samo realna, jak przy pierwszym rozwinięciu...”. Następnie stwierdził, że koncepcja oszczędnego genotypu powinna być rozumiana w kontekście „zagrożonego” genotypu, który wpływa na kilka innych chorób związanych z metabolizmem.
Neel w przeglądzie z 1998 r. opisał rozszerzoną formę pierwotnej hipotezy, cukrzycę powodowaną przez „oszczędne geny” przystosowane specjalnie do okresowego głodu, do bardziej złożonej teorii kilku powiązanych chorób, takich jak cukrzyca, otyłość i nadciśnienie (patrz także zespół metaboliczny ) spowodowane przez systemy fizjologiczne przystosowane do starszego środowiska, które są wypychane poza swoje granice przez zmiany środowiskowe. Tak więc jednym z możliwych lekarstw na te choroby jest zmiana diety i aktywności fizycznej, aby lepiej odzwierciedlały środowisko przodków.
Inne badania
Hipoteza oszczędnego genotypu została wykorzystana do wyjaśnienia wysokiego i szybko narastającego poziomu otyłości i cukrzycy wśród grup nowo wprowadzonych do zachodnich diet i środowisk, od mieszkańców wysp Południowego Pacyfiku , przez mieszkańców Afryki Subsaharyjskiej , po rdzennych Amerykanów w południowo-zachodnich Stanach Zjednoczonych , po Eskimosi .
Oryginalna hipoteza „oszczędnego genu” dowodziła, że w ciągu 2,5 miliona lat paleolitycznej historii ludzkości klęski głodu były na tyle częste i dotkliwe, że wyselekcjonowano je jako oszczędny gen . Temu założeniu przeczą pewne dowody antropologiczne . Wiele populacji, które później rozwinęły wysokie wskaźniki otyłości i cukrzycy, wydawało się nie mieć dostrzegalnej historii głodu lub głodu (na przykład mieszkańcy wysp Pacyfiku, których „tropikalno-równikowe wyspy miały bujną roślinność przez cały rok i były otoczone letnimi wodami pełnymi ryb ."). Oznacza to jednak, że okres, po którym ludzie wyemigrowali z Afryki, zapewniłby wystarczająco dużo czasu, aby odwrócić wszelkie wcześniej istniejące allele przystosowane do głodu, na co nie ma dowodów. Jedną z krytyki idei „oszczędnego genu” jest to, że przewiduje ona, że współcześni zbieracze myśliwych powinni przytyć w okresach między głodami. Dane dotyczące wskaźnika masy ciała łowców-zbieraczy i rolników utrzymujących na własne potrzeby pokazują, że między okresami głodu nie odkładają oni dużych zapasów tłuszczu. Jednak geny, które promują tylko ograniczone odkładanie tłuszczu w kontekście przedindustrialnego stylu życia i diety, mogą sprzyjać nadmiernemu odkładaniu tłuszczu i otyłości, gdy spożycie kalorii jest zwiększone, a ich wydatek zmniejszony poza zakres środowisk, w których te geny ewoluowały (środowisko genu x interakcja).
W odpowiedzi na taką krytykę zmodyfikowana hipoteza dotycząca „oszczędnych” genów głosi, że głód i sezonowe niedobory żywności, które wystąpiły tylko w okresie rolniczym, mogły wywrzeć wystarczającą presję, aby wybrać „oszczędne” geny.
Hipoteza oszczędnego fenotypu
Hipoteza oszczędnego fenotypu powstała z wyzwań stawianych hipotezie oszczędnego genu. Hipoteza oszczędnego fenotypu zakłada, że zamiast powstawać genetycznie, „czynniki oszczędności” rozwinęły się jako bezpośredni skutek środowiska w macicy podczas rozwoju. Istnieje teoria, że rozwój insulinooporności jest bezpośrednio powiązany z "przewidywaniem" przez organizm życia głodowego rozwijającego się płodu.
W związku z tym jedną z głównych przyczyn cukrzycy typu 2 przypisuje się słaby wzrost płodu i dziecka, a następnie rozwój zespołu metabolicznego. Odkąd wysunięto hipotezę, wiele badań na całym świecie potwierdziło wstępne dowody epidemiologiczne. Chociaż związek z insulinoopornością jest wyraźny w każdym badanym wieku, związek wydzielania insuliny jest mniej wyraźny. Względny wkład genów i środowiska w te relacje pozostaje przedmiotem debaty.
Inne istotne obserwacje pochodzą od badaczy metabolizmu, którzy zauważają, że praktycznie u każdego innego gatunku na ziemi metabolizm tłuszczów jest dobrze regulowany i że „większość dzikich zwierząt jest w rzeczywistości bardzo chuda” i że pozostają szczupłe „nawet gdy dostarcza się odpowiednią ilość pokarmu”.
Inne alternatywne hipotezy
W odpowiedzi na krytykę oryginalnej teorii oszczędnego genotypu zaproponowano kilka nowych pomysłów na wyjaśnienie ewolucyjnych podstaw otyłości i powiązanych chorób.
„Hipoteza thrifty epigenomicznej” jest kombinacją hipotez dotyczących fenotypu thrifty i genotypu thrifty. Chociaż argumentuje, że istnieje starożytny, skanalizowany (genetycznie zakodowany) system fizjologiczny służący do bycia „oszczędnym”, hipoteza ta dowodzi, że ryzyko choroby jednostki jest przede wszystkim determinowane przez zdarzenia epigenetyczne. Subtelne, epigenetyczne modyfikacje w wielu loci genomowych ( sieci regulacji genów ) zmieniają kształt kanału w odpowiedzi na wpływy środowiska, a tym samym ustanawiają predyspozycje do złożonych chorób, takich jak zespół metaboliczny . Może istnieć epigenetyczne dziedziczenie ryzyka choroby.
Watve i Yajnik zasugerowali, że zmiana insulinooporności pośredniczy w dwóch przejściach fenotypowych: przejściu w strategii reprodukcyjnej od „r” (duża liczba potomstwa z mniejszą inwestycją w każde) do „K” (mniejsza liczba potomstwa z większą inwestycją w każde) (patrz teoria wyboru r/K ); oraz przejście ze stylu życia zależnego od siły mięśni na zależny od mocy mózgu („żołnierz dyplomaty”). Ponieważ warunki środowiskowe, które ułatwiłyby każdą przemianę, w dużym stopniu się pokrywają, naukowcy przypuszczają, że dla tych dwóch przejść mógł wyewoluować wspólny przełącznik.
Głównym problemem związanym z tym pomysłem jest moment, w którym przypuszcza się, że nastąpiło przejście, i jak przełoży się to na genetyczne predyspozycje do cukrzycy typu 2 i otyłości. Na przykład spadek inwestycji reprodukcyjnych w społeczeństwach ludzkich (tzw. przesunięcie r do K) nastąpił zbyt niedawno, aby był spowodowany zmianą genetyki.
Sellayah i współpracownicy postulowali teorię „poza Afryką”, aby wyjaśnić ewolucyjne pochodzenie otyłości. Teoria ta przytacza różne etniczne różnice w podatności na otyłość w cywilizacjach zachodnich, aby twierdzić, że ani oszczędne, ani dryfujące hipotezy dotyczące genów nie mogą wyjaśnić demografii współczesnego kryzysu otyłości. Chociaż argumenty przeciwko tym wzorcom wynikającym z „dryfu” są niejasne. Sellayah i in. twierdzą, że grupy etniczne, których przodkowie byli przystosowani do gorących klimatów, mają niskie tempo metabolizmu z powodu braku zdolności termogenicznych, podczas gdy te grupy, których przodkowie byli przystosowani do zimna, były obdarzone większą zdolnością termogeniczną i wyższymi tempami metabolizmu. Sellayah i współpracownicy dostarczają dowodów na zdolność termogeniczną, tempo metabolizmu i częstość występowania otyłości w różnych rdzennych populacjach na poparcie swojego argumentu. W przeciwieństwie do tej analizy, badanie przestrzennego rozmieszczenia otyłości w kontynentalnej części Stanów Zjednoczonych wykazało, że po uwzględnieniu skutków ubóstwa i rasy nie stwierdzono związku między temperaturą otoczenia a wskaźnikami otyłości.
Najczęściej cytowaną alternatywą dla hipotezy oszczędnego genu jest hipoteza genów dryfujących zaproponowana przez brytyjskiego biologa Johna Speakmana . Ta idea różni się zasadniczo od wszystkich innych idei tym, że nie proponuje żadnej selektywnej korzyści dla otyłego stanu, ani teraz, ani w przeszłości. Główną cechą tej hipotezy jest to, że obecny wzorzec otyłości nie sugeruje, że otyłość podlega silnej selekcji pozytywnej przez dłuższy czas. Twierdzi się zamiast tego, że otyłość powstaje z powodu dryfu genetycznego w genach kontrolujących górną granicę otłuszczenia naszego ciała. Taki dryf mógł się rozpocząć, ponieważ około 2 miliony lat temu przodkowie ludzi skutecznie usunęli zagrożenie ze strony drapieżników, co prawdopodobnie było kluczowym czynnikiem decydującym o otłuszczeniu. Hipoteza dryfującego genu została zaprezentowana w ramach debaty prezydenckiej na spotkaniu Towarzystwa Obesity Society w 2007 roku w Nowym Orleanie, z kontrargumentami na korzyść oszczędnego genu przedstawionymi przez brytyjskiego dietetyka Andrew Prentice'a. Głównym argumentem Prentice'a przeciwko idei dryfującego genu jest to, że krytyka hipotezy oszczędnego genu przez Speakmana ignoruje ogromny wpływ, jaki głód ma na płodność. Prentice twierdzi, że głód mógł być w rzeczywistości siłą napędzającą ewolucję oszczędnych genów przez ostatnie 15 000 lat (od czasu wynalezienia rolnictwa), ale ponieważ głód wywiera wpływ zarówno na przeżycie, jak i płodność, presja selekcyjna mogła być wystarczy nawet w tak krótkim czasie, aby wytworzyć presję na „oszczędne” geny. Te alternatywne argumenty zostały opublikowane w dwóch równoległych artykułach w International Journal of Obesity w listopadzie 2008 roku.
Prentice i in. przewidzieli, że wyłaniająca się dziedzina genetyki molekularnej ostatecznie zapewni sposób na sprawdzenie między adaptacyjnym pomysłem „oszczędnego genu” a nieadaptacyjnym pomysłem „dryfującego genu”, ponieważ możliwe byłoby znalezienie sygnatur pozytywnej selekcji w ludzkim genomie, w genach które są związane zarówno z otyłością, jak i cukrzycą typu 2, jeśli hipoteza „oszczędnego genu” jest prawidłowa. Przeprowadzono dwa kompleksowe badania poszukujące takich sygnatur selekcji. Ayub i in. (2014) szukali sygnatur pozytywnej selekcji w 65 genach powiązanych z cukrzycą typu 2, a Wang i Speakman (2016) szukali sygnatur selekcji w 115 genach powiązanych z otyłością. W obu przypadkach nie było dowodów na takie sygnatury selekcji z wyższym współczynnikiem niż w losowych genach wybranych pod kątem dopasowanej zawartości GC i szybkości rekombinacji. Te dwa artykuły dostarczają mocnych dowodów przeciwko idei „oszczędnego genu”, a nawet przeciwko wszelkim wyjaśnieniom adaptacyjnym, które opierają się na selekcji w naszej niedawnej historii ewolucyjnej, ale raczej dostarczają silnego wsparcia dla interpretacji „oszczędnego genu”.
Szukaj oszczędnych genów
Podjęto wiele prób poszukiwania jednego lub więcej genów przyczyniających się do oszczędności. Nowoczesne narzędzia badań asocjacyjnych całego genomu ujawniły wiele genów o niewielkich skutkach związanych z otyłością lub cukrzycą typu 2, ale wszystkie razem wyjaśniają tylko od 1,4 do 10% wariancji populacyjnej. Pozostawia to dużą lukę między pregenomicznymi a nowymi genomicznymi szacunkami odziedziczalności otyłości i cukrzycy typu 2, czasami nazywanej „ problemem braku odziedziczalności ”. Przyczyny tej rozbieżności nie są do końca zrozumiałe. Prawdopodobną możliwością jest to, że brakującą dziedziczność można wyjaśnić rzadkimi wariantami dużego efektu, które występują tylko w ograniczonych populacjach. Byłoby to niemożliwe do wykrycia standardowymi metodami sekwencjonowania całego genomu nawet przy setkach tysięcy uczestników. Skrajnym punktem końcowym tej dystrybucji są tak zwane otyłości „monogeniczne”, w których większość wpływu na masę ciała może być powiązana z mutacją w jednym genie występującym w jednej rodzinie. Klasycznym przykładem takiego efektu genetycznego jest obecność mutacji w genie leptyny.
Ważnym pytaniem bez odpowiedzi jest to, czy takie rzadkie warianty istnieją z powodu przypadkowych mutacji, zdarzeń założycielskich populacji i utrzymywania przez procesy takie jak dryf, czy też istnieje jakakolwiek selektywna korzyść związana z ich utrzymywaniem i rozprzestrzenianiem się. Przykład takiego rzadkiego efektu wariantowego został niedawno odkryty wśród wyspiarzy Samoa. Wśród wyspiarzy wariant ten jest niezwykle powszechny, ale w innych populacjach jest niezwykle rzadki lub nieobecny. Wariant predysponuje do otyłości, ale o dziwo chroni przed cukrzycą typu 2. Na podstawie badań komórkowych zasugerowano, że wariant ten może chronić osobniki przed okresami „głodu”, a ponadto istnieją dowody na to, że był poddawany selekcji pozytywnej. Najbardziej prawdopodobnym scenariuszem jest zatem to, że ten rzadki wariant został wprowadzony na wyspiarzy przez efekt założycielski wśród małej początkowej populacji kolonizującej i był w stanie rozprzestrzenić się dzięki selektywnej przewadze, jaką zapewniał w tej małej grupie. Dlatego w małych populacjach w określonych warunkach środowiskowych może być możliwe, że idea „oszczędnego genu” jest poprawna. Okaże się, czy rzadkie warianty, które wypełniają lukę w brakujących szacunkach odziedziczalności, są również "oszczędnymi genami", czy też są rzadkimi przypadkowymi zdarzeniami podtrzymywanymi przez dryf, jak implikuje się w przypadku powszechnych wariantów obecnie powiązanych z otyłością i cukrzycą typu 2.