Topiramat - Topiramate

Topiramat
Topiramate structure.svg
Topiramat 3D.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Topamax, Trokendi XR, Qudexy XR, inne
Inne nazwy Kwas topiramowy
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus 697012
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
Ustami
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 80%
Wiązanie białek 13–17%; 15-41%
Metabolizm Wątroba (20–30%)
Okres półtrwania eliminacji 21 godzin
Wydalanie Mocz (70-80%)
Identyfikatory
  • 2,3:4,5-Bis- O- (1-metyloetylideno) -β- D- fruktopiranozoamidosulfonian
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Ligand PDB
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.129.713 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 12 H 21 N O 8 S
Masa cząsteczkowa 339,36  g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • O=S(=O)(OC[C@]21OC(O[C@H]1[C@H]3OC(O[C@H]3CO2)(C)C)(C)C) n
  • InChI=1S/C12H21NO8S/c1-10(2)18-7-5-16-12(6-17-22(13,14)15)9(8(7)19-10)20-11(3, 4)21-12/h7-9H,5-6H2,1-4H3,(H2,13,14,15)/t7-,8-,9+,12+/m1/s1 sprawdzaćTak
  • Klucz:KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N sprawdzaćTak
 ☒nsprawdzaćTak (co to jest?) (zweryfikuj)  

Topiramat , sprzedawany między innymi pod marką Topamax , jest lekiem hamującym anhydrazę węglanową, stosowanym w leczeniu padaczki i zapobieganiu migrenom . Był również stosowany w uzależnieniu od alkoholu . W przypadku padaczki obejmuje to leczenie napadów uogólnionych lub ogniskowych . Jest przyjmowany doustnie.

Częste działania niepożądane to mrowienie , utrata apetytu , uczucie zmęczenia, ból brzucha, utrata masy ciała i osłabienie funkcji poznawczych, takich jak problemy z koncentracją. Poważne działania niepożądane mogą obejmować samobójstwo , podwyższony poziom amoniaku prowadzący do encefalopatii i kamienie nerkowe . Stosowanie w ciąży może zaszkodzić dziecku i nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią . Jak to działa, nie jest jasne.

Topiramat został dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 1996 roku. Jest dostępny jako lek generyczny . W 2019 roku był to 68. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 10  milionami recept.

Zastosowania medyczne

Opakowanie topiramatu 25mg z Norwegii

Topiramat jest stosowany w leczeniu padaczki u dzieci i dorosłych i pierwotnie był stosowany jako lek przeciwdrgawkowy . U dzieci jest wskazany w leczeniu zespołu Lennoxa-Gastauta , zaburzenia powodującego drgawki i opóźnienie rozwoju . Jest najczęściej przepisywany w profilaktyce migreny, ponieważ zmniejsza częstotliwość ataków. Topiramat jest stosowany w leczeniu bólów głowy spowodowanych nadużywaniem leków i jest zalecany przez Europejską Federację Towarzystw Neurologicznych jako jeden z niewielu leków wykazujących skuteczność w tym wskazaniu.

Ból

Przegląd z 2018 r. Wykazał, że topiramat nie ma zastosowania w przewlekłym bólu krzyża . Nie wykazano, aby topiramat działał jako lek przeciwbólowy w neuropatii cukrzycowej , jedynym schorzeniu neuropatycznym, w którym został odpowiednio przebadany.

Inne

Jednym z powszechnych pozarejestracyjnych zastosowań topiramatu jest leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej . Przegląd opublikowany w 2010 roku sugerował korzyści ze stosowania topiramatu w leczeniu objawów zaburzenia osobowości typu borderline , jednak autorzy zauważyli, że opiera się ono tylko na jednym randomizowanym kontrolowanym badaniu i wymaga powtórzenia.

Topiramat był stosowany w leczeniu alkoholizmu . Wytyczne Veterans Affairs i Departamentu Obrony 2015 dotyczące zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych wymieniają topiramat jako „silny dla” w swoich zaleceniach dotyczących zaburzeń związanych z używaniem alkoholu .

Inne zastosowania obejmują leczenie otyłości, zaburzenia z napadami objadania się i równoważący przyrost masy ciała wywołany przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych . W 2012 roku w Stanach Zjednoczonych zatwierdzono połączenie fenterminy i topiramatu do odchudzania.

Jest badany jako potencjalny sposób leczenia zespołu stresu pourazowego .

Niekorzystne skutki

Osoby przyjmujące topiramat powinny być świadome następujących zagrożeń:

  • Unikaj czynności wymagających czujności umysłowej i koordynacji, dopóki efekty leku nie zostaną zrealizowane.
  • Topiramat może zaburzać regulację ciepła, zwłaszcza u dzieci. Zachowaj ostrożność podczas czynności prowadzących do podwyższonej temperatury ciała, takich jak forsowne ćwiczenia, ekspozycja na ekstremalne ciepło lub odwodnienie.
  • Topiramat może powodować wady pola widzenia.
  • Topiramat może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny.
  • Przyjmowanie topiramatu w pierwszym trymestrze ciąży może zwiększać ryzyko rozszczepu wargi/rozszczepu podniebienia u niemowląt.
  • Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych, nie zaleca się nagłego odstawiania topiramatu, ponieważ istnieje teoretyczne ryzyko wystąpienia napadów z odbicia.

Częstotliwość

Działania niepożądane według częstości występowania:

Do bardzo częstych (> 10% częstości) działań niepożądanych należą:

Częste (1-10% częstość występowania) działania niepożądane obejmują:

Rzadko hamowanie anhydrazy węglanowej może być wystarczająco silne, aby spowodować kwasicę metaboliczną o znaczeniu klinicznym.

Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) poinformowała lekarzy, że topiramat może powodować ostrą krótkowzroczność i wtórną jaskrę zamykającego się kąta u niewielkiej podgrupy osób, które regularnie przyjmują topiramat. Objawy, które zwykle zaczynają się w pierwszym miesiącu stosowania, obejmują niewyraźne widzenie i ból oka. Odstawienie topiramatu może zatrzymać postęp uszkodzenia oka i odwrócić zaburzenia widzenia.

Wstępne dane sugerują, że podobnie jak w przypadku kilku innych leków przeciwpadaczkowych, topiramat niesie ze sobą zwiększone ryzyko wad wrodzonych. Może to być szczególnie ważne dla kobiet, które przyjmują topiramat w celu zapobiegania atakom migreny. W marcu 2011 r. FDA powiadomiła pracowników służby zdrowia i pacjentów o zwiększonym ryzyku rozwoju rozszczepu wargi i/lub podniebienia (rozszczepy jamy ustnej) u niemowląt urodzonych przez kobiety leczone Topamaxem (topiramat) w czasie ciąży i umieściła go w kategorii D ciąży.

Topiramat jest powiązany ze statystycznie istotnym wzrostem samobójstw , a „myśli lub działania samobójcze” są obecnie wymieniane jako jeden z możliwych skutków ubocznych leku „u bardzo małej liczby osób, około 1 na 500”.

Przedawkować

Objawy ostrego i ostrego narażenia na topiramat mogą być różne, od bezobjawowego do stanu padaczkowego , w tym u pacjentów bez napadów drgawkowych w wywiadzie. U dzieci przedawkowanie może również powodować halucynacje . Topiramat został uznany za główną substancję prowadzącą do śmiertelnego przedawkowania w przypadkach powikłanych ekspozycją na wiele leków . Najczęstszymi objawami przedawkowania są rozszerzone źrenice , senność , zawroty głowy , pobudzenie psychoruchowe oraz nieprawidłowe , nieskoordynowane ruchy ciała .

Objawy przedawkowania mogą obejmować między innymi:

  • Podniecenie
  • Depresja
  • Problemy z mową
  • Niewyraźne widzenie, podwójne widzenie
  • Problemy z myśleniem
  • Utrata koordynacji
  • Niezdolność do reagowania na rzeczy wokół ciebie
  • Utrata przytomności
  • Zamieszanie i śpiączka
  • Półomdlały
  • Rozstrój żołądka i ból brzucha
  • Utrata apetytu i wymioty
  • Duszność; szybki, płytki oddech
  • Walenie lub nieregularne bicie serca
  • Słabe mięśnie
  • Ból kości
  • Napady padaczkowe

Specyficzne antidotum nie jest dostępne. Leczenie jest całkowicie podtrzymujące .

Interakcje

Topiramat ma wiele interakcji lekowych. Niektóre z najczęstszych są wymienione poniżej:

  • Ponieważ topiramat hamuje anhydrazę węglanową , stosowanie z innymi inhibitorami anhydrazy węglanowej (np. acetazolamidem ) zwiększa ryzyko wystąpienia kamieni nerkowych .
  • Induktory enzymów (np. karbamazepina ) mogą nasilać eliminację topiramatu, prawdopodobnie powodując konieczność zwiększania dawki topiramatu.
  • Topiramat może zwiększać stężenie fenytoiny w osoczu.
  • Sam topiramat jest słabym inhibitorem CYP2C19 i indukuje CYP3A4 ; Podczas leczenia topiramatem zaobserwowano zmniejszenie stężenia estrogenów i digoksyny w osoczu . Może to zmniejszyć skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych (pigułek antykoncepcyjnych); zaleca się stosowanie alternatywnych metod kontroli urodzeń. Ani wewnątrzmaciczne urządzenia (IUD), ani Depo-Provera ma wpływu topiramatu.
  • Alkohol może powodować zwiększoną sedację lub senność i zwiększać ryzyko wystąpienia drgawek.
  • Ponieważ topiramat może powodować kwasicę, inne terapie, które również to robią, mogą pogorszyć ten efekt.
  • Oligohydroza i hipertermia były zgłaszane w raportach po wprowadzeniu do obrotu topiramatu; leki przeciwmuskarynowe (takie jak trospium) mogą nasilać te zaburzenia.

Farmakologia

Cząsteczka topiramat jest amidosulfonianem cukier zmodyfikowany, bardziej szczegółowo, fruktoza di acetonid , niezwykłe struktury chemiczne dla farmaceutyku.

Topiramat szybko się wchłania po podaniu doustnym. Jego okres półtrwania wynosi 21 godzin, a stan stacjonarny leku osiągany jest w ciągu 4 dni u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Większość leku (70%) jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Pozostała część jest intensywnie metabolizowana przez hydroksylację , hydrolizę i glukuronidację . U ludzi zidentyfikowano sześć metabolitów , z których żaden nie stanowi więcej niż 5% podanej dawki.

Zaproponowano, że kilka celów komórkowych jest istotnych dla działania terapeutycznego topiramatu. Obejmują one (1) kanały sodowe bramkowane napięciem ; (2) kanały wapniowe aktywowane wysokim napięciem ; (3) receptory GABA-A ; (4) receptory AMPA/kainowe; i (5) izoenzymy anhydrazy węglanowej . Istnieją dowody na to, że topiramat może zmieniać aktywność swoich celów poprzez modyfikację ich stanu fosforylacji zamiast bezpośredniego działania. Wpływ na kanały sodowe może mieć szczególne znaczenie dla ochrony przed napadami. Chociaż topiramat hamuje kanały wapniowe aktywowane wysokim napięciem, jego znaczenie dla aktywności klinicznej jest niepewne. Wpływ na określone izoformy receptora GABA-A może również przyczynić się do przeciwdrgawkowego działania leku. Topiramat selektywnie hamuje cytozolowe (typ II) i związane z błoną (typ IV) formy anhydrazy węglanowej. Działanie na izoenzymy anhydrazy węglanowej może przyczyniać się do działań niepożądanych leku, w tym do powodowania kwasicy metabolicznej i kamicy nerkowej z fosforanu wapnia.

Topiramat hamuje maksymalną aktywność napadową w terapii elektrowstrząsowej oraz w napadach indukowanych pentylenotetrazolem, jak również częściowych i wtórnie uogólnionych napadach toniczno-klonicznych w modelu kindlinga, co klinicznie wskazuje na szeroki zakres aktywności. Jego działanie na mitochondrialne pory przejściowe przepuszczalności zostało zaproponowane jako mechanizm.

Podczas gdy wiele leków przeciwdrgawkowych jest związanych z apoptozą u młodych zwierząt, doświadczenia na zwierzętach wykazały, że topiramat jest jednym z niewielu leków przeciwdrgawkowych [patrz: lewetyracetam, karbamazepina, lamotrygina], które nie wywołują apoptozy u młodych zwierząt w dawkach niezbędnych do wywołania efektu przeciwdrgawkowego .

Wykrywanie w płynach ustrojowych

Stężenie topiramatu we krwi, surowicy lub osoczu można mierzyć za pomocą testów immunologicznych lub metod chromatograficznych w celu monitorowania leczenia, potwierdzenia rozpoznania zatrucia u hospitalizowanych pacjentów lub pomocy w dochodzeniu medycznym dotyczącym śmierci. Poziomy w osoczu są zwykle mniejsze niż 10 mg/l podczas podawania terapeutycznego, ale mogą wahać się od 10 do 150 mg/l u ofiar przedawkowania.

Historia

Topiramat został odkryty w 1979 roku przez Bruce'a E. Maryanoffa i Josepha F. Gardockiego podczas ich pracy badawczej w McNeil Pharmaceuticals . Komercyjne stosowanie topiramatu rozpoczęło się w 1996 r. Firma Mylan Pharmaceuticals uzyskała ostateczną zgodę FDA na sprzedaż generycznego topiramatu w Stanach Zjednoczonych, a wersja generyczna została udostępniona we wrześniu 2006 r. Ostatni patent na topiramat w USA był przeznaczony do stosowania u dzieci i wygasła w dniu 28 lutego 2009 r.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Zewnętrzne linki