Trypanosoma brucei -Trypanosoma brucei

Trypanosoma brucei
"Trypanosoma brucei brucei" TREU667 (postać krwi, obraz w kontraście fazowym. Czarny pasek wskazuje 10 µm.
Trypanosoma brucei brucei TREU667 (postać krwiobiegu, obraz w kontraście fazowym . Czarny pasek oznacza 10 µm.)
Klasyfikacja naukowa edytować
Domena: Eukariota
Gromada: Euglenozoa
Klasa: Kinetoplasta
Zamówienie: Trypanosomatida
Rodzina: Trypanosomatidae
Rodzaj: Trypanosoma
Gatunek:
T. brucei
Nazwa dwumianowa
Trypanosoma brucei
Plimmer & Bradford, 1899
Podgatunek
  • Trypanosoma brucei brucei
  • Trypanosoma brucei gambiense
  • Trypanosoma brucei rhodesiense
Fałszywy kolor SEM micrograph z procyclic formy świdrowiec nagany , jak znaleźć się w muchy tse-tse jelita środkowego. Ciało komórki jest pokazane na pomarańczowo, a wić na czerwono. 84 piksele/μm.

Trypanosoma brucei to gatunek pasożytniczego kinetoplastydu należącego do rodzaju Trypanosoma . Pasożyt ten jest przyczyną chorób przenoszonych przez wektory kręgowców, w tym ludzi, przenoszonych przez gatunki much tse-tse w Afryce Subsaharyjskiej. U ludzi T. brucei powoduje trypanosomatozę afrykańską , czyli śpiączkę. U zwierząt powoduje trypanosomatozę zwierzęcą , zwaną także nagana u bydła i koni. T. brucei tradycyjnie dzieli się na trzy podgatunki: T.b. brucei , T. b. gambiense i T. b. rodezjana . Pierwszy jest pasożytem kręgowców innych niż człowiek, podczas gdy dwa ostatnie znane są jako pasożyty ludzi. Rzadko kiedy T.b. Brucei zarażają człowieka.

T. brucei jest przenoszony między żywicielami ssaków przez wektory owadzie należące do różnych gatunków muchy tsetse ( Glossina ). Transmisja następuje poprzez gryzienie podczas posiłku z krwi owada. Pasożyty przechodzą złożone zmiany morfologiczne, gdy przemieszczają się między owadem a ssakiem w trakcie swojego cyklu życiowego . Formy krwiobiegu ssaków wyróżniają się białkami powierzchniowymi komórek, wariantami glikoprotein powierzchniowych , które podlegają niezwykłej zmienności antygenowej , umożliwiając trwałe unikanie odporności nabytej gospodarza prowadzące do przewlekłej infekcji. T. brucei jest jednym z niewielu patogenów, o których wiadomo, że przekraczają barierę krew-mózg . Istnieje pilna potrzeba opracowania nowych terapii lekowych, ponieważ obecne metody leczenia mogą mieć poważne skutki uboczne i mogą okazać się śmiertelne dla pacjenta.

Chociaż nie był historycznie uważany za podgatunek T. brucei ze względu na różne sposoby przenoszenia, objawy kliniczne i utratę DNA kinetoplastów , analizy genetyczne wykazały, że T. equiperdum i T. evansi wyewoluowały z pasożytów bardzo podobnych do T.b. brucei i uważa się, że są członkami kladu brucei .

Pasożyt został odkryty w 1894 roku przez Sir Davida Bruce'a , po którym nazwa naukowa została nadana w 1899 roku.

Gatunek

T. brucei obejmuje kompleks gatunkowy obejmujący:

  • T. brucei gambiense – powoduje powolny początek przewlekłej trypanosomatozy u ludzi. Najczęściej występuje w środkowej i zachodniej Afryce, gdzie uważa się, że głównym rezerwuarem są ludzie .
  • T. brucei rhodesiense – powoduje szybki początek ostrej trypanosomatozy u ludzi. Najczęściej występuje w południowej i wschodniej Afryce, gdzie uważa się, że głównym rezerwuarem są zwierzęta łowne i hodowlane.
  • T. brucei brucei – powoduje trypanosomatozę zwierząt , wraz z kilkoma innymi gatunkami Trypanosoma . T.b. Brucei nie jest zakaźny dla ludzi ze względu na jego podatność na lizę przez czynnik lityczny trypanosom-1 (TLF-1). Jest jednak blisko spokrewniony i dzieli podstawowe cechy z podgatunkami zakaźnymi dla ludzi.

Struktura

T. brucei jest typową jednokomórkową komórką eukariotyczną o długości od 8 do 50 μm. Ma wydłużony korpus o opływowym i zwężającym się kształcie. Jej błona komórkowa (zwana błonką) otacza organelle komórkowe, w tym jądro komórkowe , mitochondria , retikulum endoplazmatyczne , aparat Golgiego i rybosomy . Ponadto istnieje niezwykła organella zwana kinetoplastem , która składa się z licznych kolistych struktur DNA (które razem tworzą dysk mitochondrialnego DNA ) i działa jako jedno duże mitochondrium. Kinetoplast leży w pobliżu ciała podstawnego, z którym jest nie do odróżnienia pod mikroskopem. Z trzonu podstawnego wyrasta pojedyncza wić, która biegnie w kierunku przedniego końca. Wzdłuż powierzchni ciała wić jest połączona z błoną komórkową, tworząc falistą błonę. Tylko wierzchołek wici jest wolny na przednim końcu. Powierzchnia komórki postaci krwioobiegu zawiera gęstą powłokę różnych glikoprotein powierzchniowych (VSG), która jest zastępowana równie gęstą powłoką procyklin, gdy pasożyt różnicuje się do fazy procyklicznej w jelicie środkowym muchy tse-tse.

Sześć głównych morfologii trypanosomatów. Różne etapy cyklu życiowego Trypanosoma brucei należą do kategorii morfologicznych trypomastigote i epimastigote.

Trypanosomatydy wykazują kilka różnych klas organizacji komórkowej, z których dwie są adoptowane przez Trypanosoma brucei na różnych etapach cyklu życiowego:

  • Epimastigote , który znajduje się w muszce tse-tse. Jego kinetoplast i podstawna część ciała leżą przed jądrem, z długą wicią przymocowaną wzdłuż ciała komórki. Wić zaczyna się od środka ciała.
  • Trypomastigote , który występuje u ssaków żywicieli. Kinetoplast i korpus podstawny znajdują się z tyłu jądra. Wić wyrasta z tylnego końca ciała.
Trypanosoma brucei struktura wiciowa .

Nazwy te wywodzą się od greckiego mastig – oznaczającego bicz , nawiązującego do biczowatej wici strypanosomów. Wić trypanosom ma dwie główne struktury. Składa się z typowego aksonemu wici, który leży równolegle do pręcika paraflagellar, sieciowej struktury białek unikalnych dla kinetoplastydy , euglenoidów i bruzdnic .

W mikrotubul z wici aksonema leżą w normalnym układzie 9 + 2, zorientowany przy + przy przednim końcu i - w korpusie wyjściowych. Struktura cytoszkieletu rozciąga się od ciała podstawowego do kinetoplastu. Wić jest połączona z cytoszkieletem głównej komórki przez cztery wyspecjalizowane mikrotubule, które biegną równolegle i w tym samym kierunku do tubuliny wici.

Funkcja wici jest dwojaka — poruszanie się poprzez oscylacje wzdłuż przyczepionej wici i ciała komórki oraz przyczepienie się do jelita muchy podczas fazy procyklicznej.

Koło życia

Cykl życiowy Trypanosoma brucei

T. brucei kończy swój cykl życiowy pomiędzy muchą tse-tse (z rodzaju Glossina ) a żywicielami ssakami, w tym ludźmi, bydłem, końmi i dzikimi zwierzętami.

U żywiciela ssaka

Zakażenie następuje, gdy wektorowa mucha tsetse ugryzie żywiciela ssaka. Mucha wstrzykuje metacykliczne trypomastigoty do tkanki skórnej. Trypomastigotes dostają się do układu limfatycznego i do krwiobiegu. Początkowe trypomastigoty są krótkie i krępe. Po wejściu do krwiobiegu przybierają długie i smukłe formy. Następnie mnożą się przez rozszczepienie binarne . Komórki potomne stają się wtedy znowu krótkie i kiepskie. Długie, smukłe formy są zdolne do penetracji śródbłonka naczyń krwionośnych i naciekania tkanek pozanaczyniowych, w tym ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Czasami dzikie zwierzęta mogą zostać zarażone przez muchę tse-tse i działają jak rezerwuary. U tych zwierząt nie wywołują choroby, ale żywy pasożyt może zostać przeniesiony z powrotem na normalnych żywicieli.

W locie tse-tse

Krótkie i krępe trypomastigoty są wychwytywane przez muchy tse-tse podczas posiłku z krwi. Trypomastigoty wchodzą do jelita środkowego muchy, gdzie stają się procyklicznymi trypomastigotami. Ponieważ muchy są narażone na uszkodzenia układu pokarmowego przez czynniki immunologiczne zawarte w mączce krwi , wytwarza serpiny, które je tłumią – a Ooi i wsp. 2015 odkryli, że T. brucei z kolei porywa te serpiny. T. brucei hijacks GmmSRPN3 , GmmSRPN5 , GmmSRPN9 , a zwłaszcza GmmSRPN10 aby wspomóc swój infekcję jelita środkowego, wykorzystując je do inaktywacji mączki trypanolitycznej czynniki, które w przeciwnym razie sprawiają gospodarz mucha nieprzyjazny. Te szybko dzielą się i stają się epimastigotes. Epimastigotes migrują z jelit przez prowokator do gruczołów ślinowych, gdzie przyczepiają się do nabłonka gruczołów ślinowych. W gruczołach ślinowych niektóre pasożyty odrywają się i przekształcają w krótkie i kikutowate trypomastigoty. Stają się one zakaźnymi metacyklicznymi trypomastigotami. Są one wstrzykiwane ssakowi wraz ze śliną po ugryzieniu. Całkowity rozwój w locie zajmuje około 20 dni.

W przypadku T.b. Brucei infekujący G. p. gambiensis , w tym czasie pasożyt zmienia zawartość proteomu głowy muchy. Może to być przyczyną/przyczyną zaobserwowanych zmian behawioralnych, zwłaszcza niepotrzebnie zwiększonej częstotliwości karmienia, co zwiększa możliwości transmisji. Może to częściowo wynikać z zaobserwowanego zmienionego metabolizmu glukozy , powodującego postrzegane zapotrzebowanie na więcej kalorii. (Zmiana metaboliczna jest z kolei spowodowana całkowitym brakiem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej 1 u zarażonych much.) Zmieniona jest również synteza neuroprzekaźnika monoaminowego : Produkcja dekarboksylazy aromatycznych L-aminokwasów - zaangażowana w syntezę dopaminy i serotoniny - i indukowano białko nadwrażliwe na α-metylodopę . Jest to bardzo podobne do zmian w proteomach głowy innych wektorów muchówek poddawanych infekcji przez inne eukariotyczne pasożyty ssaków, odkryte w innym badaniu przeprowadzonym przez ten sam zespół w tym samym roku.

Reprodukcja

Binarne rozczepienie

Cykl komórkowy trypanosomów (forma procykliczna).

Reprodukcja T. brucei jest niezwykła w porównaniu z większością eukariontów. Błona jądrowa pozostaje nienaruszona, a chromosomy nie ulegają kondensacji podczas mitozy. Ciało podstawne, w przeciwieństwie do centrosomu większości komórek eukariotycznych, nie odgrywa roli w organizacji wrzeciona, a zamiast tego bierze udział w podziale kinetoplastu. Wydarzeniami reprodukcji są:

  1. Podstawowe duplikaty ciała i oba pozostają związane z kinetoplastem. Każde ciało podstawowe tworzy oddzielną wić.
  2. DNA kinetoplastu ulega syntezie, a następnie następuje podział kinetoplastu połączony z rozdzieleniem dwóch ciał podstawowych.
  3. Jądrowe DNA ulega syntezie, podczas gdy nowa wici wyrasta z młodszego, bardziej tylnego, podstawowego ciała.
  4. Jądro ulega mitozie.
  5. Cytokineza postępuje od przodu do tyłu.
  6. Podział kończy się odcięciem .

Mejoza

W latach 80. analizy DNA stadiów rozwojowych T. brucei zaczęły wskazywać, że trypomastigote u muchy tse-tse przechodzi mejozę , czyli etap rozmnażania płciowego. Ale nie zawsze jest to konieczne do pełnego cyklu życia. Istnienie białek specyficznych dla mejozy zostało zgłoszone w 2011 roku. Haploidalne gamety (komórki potomne wytworzone po mejozie) odkryto w 2014 roku. syngamia). Tak więc, oprócz rozszczepienia binarnego, T. brucei może się rozmnażać przez rozmnażanie płciowe. Trypanosomy należą do supergrupy Excavata i są jedną z najwcześniejszych rozbieżnych linii genetycznych wśród eukariontów. Odkrycie rozmnażania płciowego u T. brucei potwierdza hipotezę, że mejoza i rozmnażanie płciowe są cechami przodków i wszechobecnymi cechami eukariontów.

Zakażenie i chorobotwórczość

Wektory owadów T. brucei to różne gatunki much tse-tse (rodzaj Glossina ). Główne wektory T.b. gambiense , powodujące śpiączkę zachodnioafrykańską, to G. palpalis , G. tachinoides i G. fuscipes . Podczas gdy główne wektory T.b. Rhodesiense , powodujące śpiączkę wschodnioafrykańską, to G. morsitans , G. pallidipes i G. swynnertoni . Trypanosomatoza zwierzęca jest przenoszona przez kilkanaście gatunków Glossina .

W późniejszych stadiach zakażenia żywiciela ssaczego T. brucei pasożyt może migrować z krwioobiegu, zakażając również limfę i płyny mózgowo-rdzeniowe. To właśnie pod tą inwazją tkanek pasożyty wywołują śpiączkę.

Oprócz głównej formy transmisji przez muchę tse-tse, T. brucei może być przenoszona między ssakami poprzez wymianę płynów ustrojowych, na przykład przez transfuzję krwi lub kontakt seksualny, chociaż uważa się, że jest to rzadkie.

Dystrybucja

T. brucei występuje tylko na obszarach niebieskich
T. brucei występuje tylko na obszarach niebieskich

T. brucei występuje tam, gdzie jego wektory much tse-tse są powszechne w kontynentalnej Afryce. To znaczy tropikalny las deszczowy ( Af ), tropikalny monsun ( Am ) i tropikalna sawanna ( Aw ) w kontynentalnej Afryce. Stąd region równikowy Afryki nazywany jest pasem „śpiączki”. Jednak specyficzny typ trypanosomu różni się w zależności od położenia geograficznego. T.b. rhodesiense występuje głównie w Afryce Wschodniej (Botswana, Demokratyczna Republika Konga, Etiopia, Kenia, Malawi, Tanzania, Uganda i Zimbabwe), podczas gdy T.b. gambiense występuje w Afryce Środkowej i Zachodniej.

Ewolucja

Trypanosoma brucei gambiense wyewoluowała z jednego przodka około 10 000 lat temu. Ewoluuje bezpłciowo, a jego genom wykazuje efekt Meselsona .

Genetyka

Istnieją dwie subpopulacje T.b. gambiense, który posiada dwie odrębne grupy, które różnią się genotypem i fenotypem. Grupa 2 jest bardziej zbliżona do T.b. brucei niż grupa 1 T. b. gambiense .

Wszystkie T. b. gambiense są odporne na zabijanie przez składnik surowicy — czynnik lityczny trypanosomów (TLF), którego istnieją dwa typy: TLF-1 i TLF-2. Grupa 1 T. b. Pasożyty gambiense unikają pobierania cząstek TLF, podczas gdy pasożyty z grupy 2 są w stanie albo neutralizować, albo kompensować skutki TLF.

Natomiast opór w T.b. rhodesiense zależy od ekspresji genu związanego z opornością w surowicy (SRA). Ten gen nie występuje w T.b. gambiense .

Genom

Genom z T. brucei składa się z:

  • 11 par dużych chromosomów o wielkości od 1 do 6 par zasad.
  • 3–5 pośrednich chromosomów o długości od 200 do 500 kilopar zasad.
  • Około 100 minichromosomów o około 50 do 100 kilopar zasad. Mogą one występować w wielu kopiach na genom haploidalny .

Większość genów znajduje się na dużych chromosomach, a minichromosomy niosą tylko geny VSG . Genom został zsekwencjonowany i jest dostępny w GeneDB .

Genom mitochondrialny jest skondensowany w kinetoplastach , co jest niezwykłą cechą charakterystyczną dla pierwotniaków kinetoplastyd. Kinetoplast i podstawna część wici są silnie związane poprzez strukturę cytoszkieletu.

W 1993 roku w jądrowym DNA T. brucei zidentyfikowano nową zasadę, ß-d-glukopiranozyloksymetylouracyl ( zasada J ) .

Płaszcz VSG

Powierzchnia T. brucei i innych gatunków trypanosomów pokryta jest gęstą zewnętrzną powłoką zwaną wariantową glikoproteiną powierzchniową (VSG). VSGs jest 60-kDa białka, które są gęsto upakowane (5 x 10 ~ 6 cząsteczek) z wytworzeniem 12-15 nm na powierzchni warstwy. Dimery VSG stanowią około 90% wszystkich białek powierzchniowych komórek w trypanosomach. Stanowią również ~10% całkowitego białka komórkowego. Z tego powodu białka te są wysoce immunogenne, a odpowiedź immunologiczna wywołana przeciwko specyficznemu płaszczowi VSG szybko zabije trypanosomy wyrażające ten wariant. Jednak z każdym podziałem komórki istnieje możliwość, że potomstwo zmieni ekspresję, aby zmienić wyrażany VSG.

Ta otoczka VSG umożliwia zakażającej populacji T. brucei uporczywe unikanie układu odpornościowego gospodarza , umożliwiając przewlekłą infekcję. VSG jest wysoce immunogenny , a odpowiedź immunologiczna wywołana przeciwko specyficznemu płaszczowi VSG szybko zabija trypanosomy wyrażające ten wariant. Przeciwciała , w których pośredniczy świdrowiec zabijania można zaobserwować także w warunkach in vitro przez dopełniacza lizy teście . Jednak przy każdym podziale komórki istnieje możliwość, że jedno lub oboje z potomstwa zmieni ekspresję, aby zmienić wyrażany VSG. Częstotliwość przełączania VSG została zmierzona na około 0,1% na działkę. Ponieważ populacje T. brucei mogą osiągać szczytową wielkość 1011 w obrębie żywiciela, tak szybkie tempo zmiany zapewnia, że ​​populacja pasożytów jest zazwyczaj wysoce zróżnicowana. Ponieważ odporność żywiciela na specyficzny VSG nie rozwija się natychmiast, niektóre pasożyty przejdą na odmianę VSG odmienną antygenowo i mogą dalej się namnażać i kontynuować infekcję. Efektem klinicznym tego cyklu są kolejne „fale” parazytemii (trypanosomy we krwi).

Ekspresja genów VSG odbywa się poprzez szereg mechanizmów, które nie zostały jeszcze w pełni poznane. Wyrażony VSG można zmienić albo przez aktywację innego miejsca ekspresji (i tym samym zmianę w celu ekspresji VSG w tym miejscu) albo przez zmianę genu VSG w miejscu aktywnym na inny wariant. Genom zawiera wiele setek, jeśli nie tysiące genów VSG , zarówno na minichromosomach, jak iw powtarzających się odcinkach („macierzy”) we wnętrzu chromosomów. Są one nieme transkrypcyjnie, zwykle z pominiętymi sekcjami lub przedwczesnymi kodonami stop, ale są ważne w ewolucji nowych genów VSG. Szacuje się, że do 10% genomu T. brucei może składać się z genów lub pseudogenów VSG . Uważa się, że każdy z tych genów może zostać przeniesiony do miejsca aktywnego przez rekombinację w celu ekspresji. Wyciszanie VSG jest w dużej mierze spowodowane wpływem wariantów histonów H3.V i H4.V. Histony te powodują zmiany w trójwymiarowej strukturze genomu T. brucei, co skutkuje brakiem ekspresji. Geny VSG są zazwyczaj zlokalizowane w subtelomerycznych regionach chromosomów, co ułatwia ich wyciszenie, gdy nie są używane. Nie udowodniono, czy regulacja przełączania VSG jest czysto stochastyczna, czy też bodźce środowiskowe wpływają na częstotliwość przełączania. Lythgoe i wsp. 2007 przedstawia najlepiej dopasowany znany model, przypisując zmianę tylko dwóm czynnikom: Zróżnicowanie w aktywacji poszczególnych genów VSG; oraz zróżnicowanie do stadium „krótkiego kikuta” – wywołanego warunkami o wysokiej gęstości populacji – które jest niereprodukcyjnym stadium transmisji między żywicielami. Fakt, że zamiana zachodzi in vitro sugeruje, że w tym procesie występuje przynajmniej pewien niezależny od gospodarza, prawdopodobnie stochastyczny element.

Zabijanie przez ludzką surowicę i odporność na zabijanie ludzką surowicą

Trypanosoma brucei brucei (jak również pokrewne gatunki T. equiperdum i T. evansi ) nie są zakaźne dla ludzi, ponieważ są podatne na wrodzone czynniki 'trypanolityczne' układu odpornościowego obecne w surowicy niektórych naczelnych, w tym ludzi. Te czynniki trypanolityczne zidentyfikowano jako dwa kompleksy surowicy oznaczone jako czynniki trypanolityczne (TLF-1 i -2), z których oba zawierają białko związane z haptoglobiną (HPR) i apolipoproteinę LI (ApoL1). TLF-1 należy do rodziny cząstek lipoprotein o dużej gęstości, podczas gdy TLF-2 jest powiązanym kompleksem wiążącym białka surowicy o wysokiej masie cząsteczkowej. Składnikami białkowymi TLF-1 są białko związane z haptoglobiną (HPR), apolipoproteina L-1 (apoL-1) i apolipoproteina A-1 (apoA-1). Te trzy białka są kolokalizowane w kulistych cząstkach zawierających fosfolipidy i cholesterol. Składniki białkowe TLF-2 obejmują IgM i apolipoproteinę AI.

Czynniki trypanolitycznej występują tylko w kilku gatunków, w tym ludzi, goryli , mandrills , pawianów i zadymionych mangabeys . Wydaje się, że dzieje się tak dlatego, że białko związane z haptoglobiną i apolipoproteina L-1 są unikalne dla naczelnych. Sugeruje to, że geny te powstały w genomie naczelnych 25  milionów lat temu - 35  milionów lat temu .

Ludzki zakaźne podgatunek T. b. gambiense i T. b. Rhodesiense rozwinęły mechanizmy odporności na czynniki trypanolityczne, opisane poniżej.

ApoL1

ApoL1 jest członkiem rodziny sześciu genów, ApoL1-6, które powstały w wyniku duplikacji tandemowej. Białka te są normalnie zaangażowane w apoptozę lub śmierć autofagiczną gospodarza i posiadają domenę 3 homologiczną do Bcl-2. ApoL1 zidentyfikowano jako składnik toksyczny biorący udział w trypanolizie. ApoL podlegały niedawnej ewolucji selektywnej, prawdopodobnie związanej z odpornością na patogeny.

Gen kodujący ApoL1 znajduje się na długim ramieniu chromosomu 22 (22q12.3). Warianty tego genu, nazwane G1 i G2, zapewniają ochronę przed T.b. rodezjana . Korzyści te nie są pozbawione wad, ponieważ zidentyfikowano specyficzną glomerulopatię ApoL1 . Ta glomerulopatia może pomóc wyjaśnić większą częstość występowania nadciśnienia tętniczego w populacjach afrykańskich.

Gen koduje białko o długości 383 reszt, w tym typowy peptyd sygnałowy o długości 12 aminokwasów. Białko osocza jest polipeptydem jednołańcuchowym o pozornej masie cząsteczkowej 42 kiloDaltonów. ApoL1 ma domenę tworzącą pory błony, funkcjonalnie podobną do domeny kolicyny bakteryjnej . Domena ta jest oflankowana przez domenę adresującą błonę i obie te domeny są wymagane do zabijania pasożytów.

W nerkach APOL1 znajduje się w podocytów w kłębuszkach , w proksymalnych nabłonka i śródbłonka tętniczek. Ma wysokie powinowactwo do kwasu fosfatydowego i kardiolipiny i może być indukowany przez interferon gamma i czynnik martwicy nowotworu alfa.

Hpr

Hpr jest w 91% identyczny z haptoglobiną (Hp), obfitym białkiem surowicy ostrej fazy, które ma wysokie powinowactwo do hemoglobiny (Hb). Kiedy Hb jest uwalniana z erytrocytów poddawanych hemolizie wewnątrznaczyniowej, Hp tworzy kompleks z Hb, które są usuwane z krążenia przez receptor zmiatający CD163 . W przeciwieństwie do Hp–Hb, kompleks Hpr–Hb nie wiąże CD163 i wydaje się, że hemoliza nie ma wpływu na stężenie Hpr w surowicy.

Mechanizm zabijania

Połączenie HPR z hemoglobiną umożliwia wiązanie i wychwyt TLF-1 przez receptor haptoglobina-hemoglobina trypanosomów (TbHpHbR). TLF-2 wchodzi do trypanosomów niezależnie od TbHpHbR. Wychwyt TLF-1 jest zwiększony przy niskim poziomie haptoglobiny, która konkuruje z białkiem pokrewnym haptoglobiną o wiązanie wolnej hemoglobiny w surowicy. Jednak całkowity brak haptoglobiny jest związany ze zmniejszoną szybkością zabijania przez surowicę.

Receptor haptoglobina-hemoglobina trypanosomów jest wydłużonym, trójhelikalnym pęczkiem z małą błoną dystalną główką. Białko to rozciąga się ponad zróżnicowaną powierzchniową warstwę glikoproteinową otaczającą pasożyta.

Pierwszym krokiem w mechanizmie zabijania jest wiązanie TLF z receptorami o wysokim powinowactwie – receptorami haptoglobina-hemoglobina – które znajdują się w kieszeni wici pasożyta. Związany TLF ulega endocytozie przez powlekane pęcherzyki, a następnie przemieszcza się do lizosomów pasożyta . ApoL1 jest głównym śmiertelnym czynnikiem w TLF i zabija trypanosomy po wprowadzeniu do błon endosomalnych / lizosomalnych . Po spożyciu przez pasożyta cząsteczka TLF-1 jest kierowana do lizosomu, w którym ApoL1 jest aktywowana przez zmianę konformacyjną, w której pośredniczy pH. Po fuzji z lizosomem pH spada z ~7 do ~5. Wywołuje to zmianę konformacyjną w domenie adresującej błony ApoL1, co z kolei powoduje otwarcie zawiasu połączonego mostkiem solnym. Uwalnia to ApoL1 z cząstki HDL do wprowadzenia do błony lizosomalnej. APOL1 białko tworzy następnie anionowe porów w membranie, co prowadzi do depolaryzacji błony, ciągły dopływ chlorku a następnie osmotyczne pęcznienia w lizosomie . Ten napływ z kolei prowadzi do pęknięcia lizosomu i późniejszej śmierci pasożyta.

Mechanizmy oporu: T.b. gambiense

Trypanosoma brucei gambiense powoduje 97% przypadków śpiączki u ludzi. Odporność na APOL1 pośredniczy głównie hydrofobowym P-arkusza z T. b. swoista glikoproteina gambiense . Wydaje się, że innymi czynnikami zaangażowanymi w oporność są zmiana aktywności proteazy cysteinowej i inaktywacja TbHpHbR z powodu podstawienia leucyny na serynę (L210S) w kodonie 210. Jest to spowodowane mutacją tymidyny na cytozynę w pozycji drugiego kodonu.

Mutacje te mogły wyewoluować z powodu współistnienia malarii, w której znajduje się ten pasożyt. Poziomy haptoglobiny są niskie w malarii z powodu hemolizy, która zachodzi wraz z uwolnieniem merozoitów do krwi. Pęknięcie erytrocytów powoduje uwolnienie wolnego hemu do krwi, gdzie jest on wiązany przez haptoglobinę. Hem jest następnie usuwany wraz ze związaną haptoglobiną z krwi przez układ siateczkowo - śródbłonkowy .

Mechanizmy oporu: T.b. rhodesiense

Trypanosoma brucei rhodesiense opiera się na innym mechanizmie oporności: białku związanym z opornością surowicy (SRA). Gen SRA jest skróconą wersją głównego i zmiennego antygenu powierzchniowego pasożyta, wariantu glikoproteiny powierzchniowej. Ma niską homologię sekwencji z VSGc (<25%). SRA jest genem związanym z miejscem ekspresji w T.b. rhodesiense i znajduje się powyżej VSG w aktywnym telomerowym miejscu ekspresji. Białko jest w dużej mierze zlokalizowane w małych pęcherzykach cytoplazmatycznych między kieszonką wici a jądrem. W T.b. rhodesiense TLF jest skierowany do endosomów zawierających SRA, podczas gdy pozostaje pewien spór dotyczący jego obecności w lizosomach . SRA wiąże się z ApoL1 za pomocą oddziaływania typu „coiled-coiled” w domenie oddziałującej z ApoL1 SRA w obrębie lizosomu trypanosomu. Ta interakcja zapobiega uwalnianiu białka ApoL1 i późniejszej lizie lizosomu i śmierci pasożyta.

Wiadomo, że pawiany są odporne na Trypanosoma brucei rhodesiense . Wersja pawiana genu ApoL1 różni się od genu ludzkiego pod wieloma względami, w tym dwiema krytycznymi lizynami w pobliżu C-końca, które są niezbędne i wystarczające do zapobiegania wiązaniu ApoL1 pawiana do SRA. Mutacje doświadczalne pozwalające APOL1 być chronione przed zobojętnienie SRA wykazano, zdolne do nadawania aktywności trypanolitycznej na T. b. rodezjana . Mutacje te przypominają te znalezione u pawianów, ale również przypominają naturalne mutacje zapewniające ochronę ludzi przed T.b. rhodesiense, które są związane z chorobą nerek.

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Multimedia związane z Trypanosoma brucei w Wikimedia Commons