Stwardnienie guzowate - Tuberous sclerosis

Stwardnienie guzowate
Inne nazwy Zespół stwardnienia guzowatego (TSC),
choroba Bourneville'a
Pacjent z naczyniakowłókniakami twarzy spowodowanymi stwardnieniem guzowatym.jpg
Przypadek stwardnienia guzowatego przedstawiający naczyniakowłókniaki twarzy w charakterystycznym wzorze motyla
Specjalność Neurologia , genetyka medyczna
Rokowanie normalna długość życia
Częstotliwość 7 do 12 na 100 000

Zespół stwardnienia guzowatego ( TSC ) jest rzadką wieloukładową autosomalnie dominującą chorobą genetyczną , która powoduje wzrost nienowotworowych guzów w mózgu i innych ważnych narządach , takich jak nerki , serce , wątroba , oczy , płuca i skóra . Połączenie objawów może obejmować drgawki , niepełnosprawność intelektualną , opóźnienie rozwoju , problemy behawioralne, nieprawidłowości skórne, choroby płuc i nerek.

TSC jest spowodowane mutacją jednego z dwóch genów , TSC1 i TSC2 , które kodują odpowiednio białka hamartin i tuberin , przy czym mutacje TSC2 stanowią większość i mają tendencję do powodowania cięższych objawów. Białka te działają jako supresory wzrostu guza , czynniki regulujące proliferację i różnicowanie komórek .

Rokowanie jest bardzo zmienne i zależy od objawów, ale oczekiwana długość życia jest dla wielu osób normalna.

Częstość występowania choroby szacuje się na 7 do 12 na 100 000. Choroba jest często skracana do stwardnienia guzowatego , co odnosi się do twardych obrzęków mózgu pacjentów, po raz pierwszy opisanych przez francuskiego neurologa Désiré-Magloire Bourneville w 1880 roku.

Symptomy i objawy

Fizyczne objawy TSC są spowodowane tworzeniem hamartii (wadliwej tkanki, takiej jak bulwy korowe), hamartomów (łagodnych narośli, takich jak naczyniakowłókniaki twarzy i guzki podwyściółkowe) i bardzo rzadko nowotworowych hamartoblastoma . Ich wpływ na mózg prowadzi do objawów neurologicznych, takich jak drgawki , niepełnosprawność intelektualna , opóźnienie rozwoju i problemy behawioralne.

Neurologiczna

TSC w MRI

Z TSC związane są trzy rodzaje guzów mózgu:

Klasyczne wewnątrzczaszkowe przejawy TSC to sub wyściółki guzki i korowej / podkorowych bulw.

Bulwy mają typowo trójkątną konfigurację, z wierzchołkiem skierowanym w stronę komór i uważa się, że reprezentują ogniska nieprawidłowej migracji neuronów. Nieprawidłowości sygnału T2 mogą ustąpić w wieku dorosłym, ale nadal będą widoczne w analizie histopatologicznej. W obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), pacjenci z TSC mogą wykazywać inne oznaki zgodne z nieprawidłową migracją neuronów, takie jak hiperintensywność promienistych dróg istoty białej w T2WI i heterotopowa istota szara.

Guzki podwyściółkowe składają się z nieprawidłowych, spuchniętych komórek glejowych i dziwacznych wielojądrowych komórek, których pochodzenie glejowe lub neuronalne jest nieokreślone. Wstawiana tkanka nerwowa nie jest obecna. Guzki te mają tendencję do zwapnienia wraz z wiekiem pacjenta. Guzek, który z czasem wyraźnie się powiększa i powiększa, należy uznać za podejrzany o przekształcenie w gwiaździaka podwyściółkowego olbrzymiokomórkowego , który zwykle rozwija się w okolicy otworu Monro , co wiąże się z ryzykiem rozwoju wodogłowia zaporowego .

Widoczny jest zmienny stopień powiększenia komór, albo o charakterze obturacyjnym (np. przez guzek podwyściółkowy w okolicy otworu Monro), albo idiopatycznym.

neuropsychiatryczny

Około 90% osób z TSC rozwija szereg problemów neurorozwojowych, behawioralnych, psychiatrycznych i psychospołecznych. „Zaburzenia neuropsychiatryczne związane z TSC” są określane skrótem TAND. Trudności te są rzadziej identyfikowane i tym samym nieleczone w porównaniu z objawami neurologicznymi. Większość problemów wiąże się z większym opóźnieniem intelektualnym lub wiąże się z dzieciństwem i okresem dojrzewania, a niektóre (na przykład obniżony nastrój) mogą nie zostać zgłoszone, jeśli dana osoba nie jest w stanie się porozumieć. TAND można badać i rozważać na sześciu poziomach: behawioralnym, psychiatrycznym, intelektualnym, akademickim, neuropsychologicznym i psychospołecznym.

Najczęściej spotykane problemy behawioralne to nadaktywność, impulsywność i problemy ze snem. Powszechne są również niepokój, wahania nastroju i poważna agresja. Mniej powszechne są obniżony nastrój, samookaleczenia i zachowania obsesyjne.

U osób z TSC często diagnozuje się również zaburzenia psychiczne: zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD), zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), zaburzenia lękowe i zaburzenia depresyjne . TSC to jedna z najczęstszych genetycznych przyczyn zaburzeń ze spektrum autyzmu, która dotyka prawie połowę osób z TSC. ASD występuje częściej w TSC2 niż TSC1 i częściej we wcześniejszej i cięższej padaczce oraz przy niższych zdolnościach intelektualnych. ADHD jest prawie tak często obserwowane w TSC jak ASD (do połowy wszystkich osób z TSC). Zaburzenia lękowe i depresyjne, gdy występują, są zazwyczaj diagnozowane we wczesnej dorosłości i wśród osób intelektualnie zdolnych do wyrażania swoich nastrojów. Schizofrenia (i objawy, takie jak halucynacje lub psychozy ) nie występuje częściej w TSC niż w populacji ogólnej.

Zdolności intelektualne osób z TSC są bardzo zróżnicowane. Około 40-50% ma normalne IQ. Normalny IQ jest znacznie częściej obserwowany w TSC1 niż TSC2, a głęboka niepełnosprawność intelektualna obserwowana w 34% TSC2 w porównaniu z 10% TSC1 w jednym badaniu. W wielu badaniach sprawdzano, czy wczesny początek, rodzaj i nasilenie padaczki wiąże się ze zdolnościami intelektualnymi. Problemy akademickie występują nawet u osób z TSC, które mają normalne zdolności intelektualne. Są to często specyficzne zaburzenia uczenia się, takie jak dyskalkulia (rozumienie matematyki), ale obejmują również inne aspekty wpływające na życie szkolne, takie jak lęk, brak umiejętności społecznych lub niska samoocena.

Około połowa osób z TSC, oceniana pod kątem umiejętności neuropsychologicznych, znajduje się w niektórych obszarach w dolnym 5 percentylu, co wskazuje na poważne upośledzenie. Należą do nich problemy z uwagą (na przykład zdolność skoncentrowania się na dwóch oddzielnych rzeczach, takich jak patrzenie i słuchanie), pamięcią (w szczególności przypominaniem , werbalną i przestrzenną pamięcią roboczą ) oraz funkcjami wykonawczymi (na przykład planowaniem , samokontrolą , elastycznością poznawczą ) .

W psychospołeczne skutki TSC obejmują niską samoocenę i poczucie własnej skuteczności u osobnika, i obciążenie rodziny radzenia sobie ze skomplikowanym i nieprzewidywalnym zaburzenia.

Nerki

Tomografia komputerowa przedstawiająca mnogie naczyniakomięśniakotłuszczaki nerki u pacjenta z limfangioleiomiomatozą płuc w TK: podejrzenie TSC

Od 60 do 80% pacjentów z TSC ma łagodne guzy nerek (kiedyś uważane za hamartomatyczne, ale teraz uważane za prawdziwe nowotwory), zwane naczyniakomięśniakotłuszczakami, często powodującymi krwiomocz . Guzy te składają się z tkanki naczyniowej ( angio- ), mięśni gładkich ( -myo- ) i tłuszczowej ( -lip- ). Chociaż jest łagodny, naczyniakomięśniakotłuszczak większy niż 4 cm jest zagrożony potencjalnie katastrofalnym krwotokiem samoistnie lub przy minimalnym urazie. Angiomyolipoma stwierdza się u około jednej na 300 osób bez TSC. Jednak są one zwykle samotne, podczas gdy w TSC są zwykle wielokrotne i dwustronne.

Około 20-30% osób z TSC ma torbiele nerek, co powoduje niewiele problemów. Jednak 2% może mieć również autosomalną dominującą wielotorbielowatość nerek .

Bardzo rzadkie (< 1%) problemy obejmują raka nerkowokomórkowego i onkocytomy ( łagodny hamartoma gruczolakowaty ).

Płuca

Pacjenci z TSC mogą rozwijać stopniowe zastępowanie miąższu płuca wieloma torbielami, znanymi jako limfangioleiomiomatoza (LAM). Niedawna analiza genetyczna wykazała, że ​​proliferacyjny mięsień gładki oskrzelików w limfangioleiomiomatozie związanej z TSC jest przerzutem monoklonalnym współistniejącego naczyniakomięśniakotłuszczaka nerki. Zgłaszano przypadki nawrotu limfangioleiomiomatozy związanej z TSC po przeszczepieniu płuca.

Serce

Małe guzy mięśnia sercowego , zwane mięśniakami prążkowanokomórkowymi serca , są rzadkie w populacji ogólnej (prawdopodobnie 0,2% dzieci), ale bardzo częste u osób z TSC. Około 80% dzieci poniżej drugiego roku życia z TSC ma co najmniej jednego mięśniaka prążkowanokomórkowego, a około 90% z nich będzie miało ich kilka. Zdecydowana większość dzieci z co najmniej jednym mięśniakiem prążkowanokomórkowym i prawie wszystkie dzieci z mnogimi mięśniakami prążkowanymi będą miały TSC. USG prenatalne, wykonywane przez położnika specjalizującego się w kardiologii, pozwala wykryć mięśniaka prążkowanokomórkowego po 20 tygodniach. Mięśniak prążkowany różni się wielkością od kilku milimetrów do kilku centymetrów i zwykle znajduje się w dolnych komorach ( komorach ) i rzadziej w górnych komorach ( przedsionkach ). Rosną one w drugiej połowie ciąży, ale ustępują po urodzeniu i występują tylko u około 20% dzieci powyżej drugiego roku życia.

Większość mięśniaków prążkowanych nie powoduje żadnych problemów, ale niektóre mogą powodować niewydolność serca u płodu lub w pierwszym roku życia. Uważa się, że mięśniaki prążkowane są odpowiedzialne za rozwój arytmii serca w późniejszym życiu, która jest stosunkowo częsta w TSC. Arytmia może być trudna do wykrycia u osób z TSC, poza wykonywaniem rutynowego EKG. Na przykład arytmia może powodować omdlenia mylone z napadami padaczkowymi , a objawy arytmii, takie jak kołatanie serca, mogą nie być zgłaszane u osoby z opóźnieniem rozwojowym.

Skóra

Jakaś forma objawów dermatologicznych występuje u 96% osób z TSC. Większość nie sprawia problemów, ale jest pomocna w diagnozie. Niektóre przypadki mogą powodować oszpecenie, wymagające leczenia. Najczęstsze nieprawidłowości skórne to:

  • Plamki hipomelanii („plamisty liści jesionu”) występują u około 90% osób z TSC. Te małe białe lub jaśniejsze plamy na skórze mogą pojawić się w dowolnym miejscu na ciele i są spowodowane brakiem melaniny . Zwykle są jedynym widocznym objawem TSC po urodzeniu. U osób o jasnej karnacji, aby je zobaczyć, może być wymagana lampa Wooda ( światło ultrafioletowe ). Efektem na skórze głowy może być biała plama włosów ( polioza ). Plastry mniejsze niż 3 mm są znane jako „konfetti” zmiany skórne.
  • Naczyniakowłókniaki twarzy występują u około 75% osób z TSC. Są to wysypki w postaci czerwonawych plam lub guzków na nosie i policzkach w kształcie motyla , które składają się z naczyń krwionośnych i tkanki włóknistej. Ta potencjalnie wstydliwa społecznie wysypka zaczyna pojawiać się w dzieciństwie.
  • Włókniaki Ungual: Znane również jako guzy Koenena , są to małe, mięsiste guzy, które rosną wokół i pod paznokciami u nóg lub paznokci. Są rzadkie w dzieciństwie, ale powszechne w średnim wieku. Zwykle występują częściej na palcach niż na palcach, rozwijają się w wieku 15–29 lat i częściej występują u kobiet niż u mężczyzn.
  • Włókniste płytki głowy występują u około 25% osób z TSC. Są to wypukłe, przebarwione obszary zwykle znajdujące się na czole, ale czasami na twarzy lub w innych miejscach na skórze głowy.
  • Plastry Shagreena występują u około połowy osób z TSC, pojawiając się w dzieciństwie. Są to obszary grubej, skórzastej skóry z dołeczkami jak skórka pomarańczowa i pigmentowane, zwykle znajdują się w dolnej części pleców lub karku lub są rozproszone na tułowiu lub udach. Częstotliwość tych zmian wzrasta wraz z wiekiem.
  • Jamki szkliwa zębów znajdują się u prawie wszystkich dorosłych osób z TSC.
  • Wewnątrzustne włókniaki są małe powierzchniowe guzów znaleziono dziąseł, wewnątrz policzków i języka. Włókniaki dziąseł (dziąseł) występują u około 20-50% osób z TSC, częściej u dorosłych.

Oczy

Zmiany siatkówkowe, zwane hamartoma astrocytowymi (lub „fakoma”), które w badaniu okulistycznym pojawiają się jako szarawe lub żółtawobiałe zmiany w tylnej części kuli ziemskiej. Hamartoma astrocytów może ulec zwapnieniu i znajduje się w diagnostyce różnicowej zwapniałej masy kuli na tomografii komputerowej.

Zmiany pozasiatkówkowe związane z TSC obejmują:

Trzustka

Guzy neuroendokrynne trzustki opisano w rzadkich przypadkach TSC.

Zmienność

Osoby z TSC mogą doświadczyć żadnego lub wszystkich objawów klinicznych omówionych powyżej. Poniższa tabela przedstawia częstość występowania niektórych objawów klinicznych u osób z rozpoznaniem TSC.

Częstość objawów u dzieci z TSC pogrupowanych według wieku

Genetyka

TSC jest dziedziczone w sposób autosomalny dominujący .

TSC jest zaburzeniem genetycznym z autosomalnym dominującym wzorcem dziedziczenia, zmienną ekspresją i niepełną penetracją . Dwie trzecie przypadków TSC jest wynikiem sporadycznych mutacji genetycznych, a nie dziedziczenia, ale ich potomstwo może je po nich odziedziczyć. Obecne testy genetyczne mają trudności ze zlokalizowaniem mutacji u około 20% osób, u których zdiagnozowano chorobę. Do tej pory został zmapowany do dwóch loci genetycznych, TSC1 i TSC2 .

TSC1 koduje białko hamartin, znajduje się na chromosomie 9 q34 i zostało odkryte w 1997. TSC2 koduje białko tuberynę, znajduje się na chromosomie 16 p13.3 i zostało odkryte w 1993. TSC2 sąsiaduje z genem PKD1 , zaangażowany w jedną postać choroby policystycznych nerek (PKD). Duże delecje dotyczące obu genów mogą stanowić 2% osób z TSC, u których w dzieciństwie rozwija się także wielotorbielowatość nerek. TSC2 powiązano z cięższą postacią TSC. Różnica jest jednak subtelna i nie może być wykorzystana do klinicznej identyfikacji mutacji. Szacunki udziału TSC spowodowanego przez TSC2 wahają się od 55% do 90%.

TSC1 i TSC2genami supresorowymi nowotworu, które działają zgodnie z hipotezą „dwóch trafień” Knudsona . Oznacza to, że przed rozwojem nowotworu musi nastąpić druga losowa mutacja. To wyjaśnia, dlaczego pomimo dużej penetracji TSC ma szeroką ekspresję .

Hamartin
Identyfikatory
Symbol TSC1
Gen NCBI 7248
HGNC 12362
OMIM 605284
RefSeq NM_000368
UniProt Q92574
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 9 q34
Tuberyna
Identyfikatory
Symbol TSC2
Gen NCBI 7249
HGNC 12363
OMIM 191092
RefSeq NM_000548
UniProt P49815
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 16 s13.3

Patofizjologia

Hamartin i tuberin działają jako kompleks, który bierze udział w kontroli wzrostu i podziału komórek. Wydaje się, że złożone interakcje z RHEB GTPazy , co maskujące go od aktywacji mTOR sygnalizację, część czynnika wzrostu ( insuliny ) ścieżce sygnałowej. Zatem mutacje w loci TSC1 i TSC2 powodują utratę kontroli wzrostu komórek i podziałów komórkowych, a zatem predyspozycje do tworzenia guzów. TSC wpływa na tkanki z różnych listków zarodkowych. Mogą wystąpić zmiany skórne i trzewne, w tym naczyniakowłókniaki, mięśniaki prążkowanokomórkowe serca i naczyniakomięśniakotłuszczaki nerek. Zmiany ośrodkowego układu nerwowego obserwowane w tym zaburzeniu obejmują hamartomy kory, hamartomas ścian komór i podwyściółkowe guzy olbrzymiokomórkowe, które zwykle rozwijają się w pobliżu otworów Monro .

Badania genetyki molekularnej określiły co najmniej dwa loci dla TSC. W TSC1 nieprawidłowość jest zlokalizowana na chromosomie 9q34, ale natura białka genu zwanego hamartin pozostaje niejasna. W TSC1 nie występują mutacje zmiany sensu . W TSC2 nieprawidłowości genów występują na chromosomie 16p13. Ten gen koduje tuberynę, białko aktywujące trifosfatazę guanozyny. Specyficzna funkcja tego białka jest nieznana. W TSC2 zgłoszono wszystkie rodzaje mutacji; często pojawiają się nowe mutacje. Niewiele różnic zaobserwowano dotychczas w fenotypach klinicznych pacjentów z mutacją jednego lub drugiego genu.

Komórki od osób z patogennymi mutacjami w genie TSC2 wykazują nieprawidłową akumulację glikogenu, która jest związana z wyczerpaniem lizosomów i upośledzeniem autofagicznym . Wadliwa degradacja glikogenu przez szlak autofagia-lizosom jest przynajmniej częściowo niezależna od upośledzonej regulacji mTORC1 i jest przywracana w hodowanych komórkach przez łączne zastosowanie farmakologicznych inhibitorów PKB/Akt i mTORC1.

Diagnoza

Zespół stwardnienia guzowatego diagnozowany jest za pomocą badań klinicznych i genetycznych . Istnieje wiele różnych mutacji w genach TSC1 i TSC2, które zostały zidentyfikowane u osób z TSC. Mutacja patogenna w genie zapobiega powstawaniu białek lub dezaktywuje białka. Jeśli taka patogenna mutacja zostanie znaleziona, to samo to wystarczy do zdiagnozowania TSC. Jednak niektóre mutacje są mniej wyraźne w swoim działaniu, a więc same w sobie nie wystarczają do postawienia diagnozy. Od 1 na 10 do 1 na 4 osób z TSC nie ma mutacji, którą można zidentyfikować. Po zidentyfikowaniu konkretnej mutacji u kogoś z TSC, mutacja ta może być wykorzystana do postawienia pewnych diagnoz u innych członków rodziny.

W przypadku diagnozy klinicznej nie ma jednego objawu, który byłby unikalny ( patognomoniczny ) dla TSC, ani nie wszystkie objawy są widoczne u wszystkich osób. W związku z tym kilka znaków jest rozpatrywanych łącznie, klasyfikowanych jako cechy główne lub drugorzędne. Osobie z dwiema głównymi cechami lub jedną główną cechą i co najmniej dwiema pomniejszymi cechami można postawić jednoznaczną diagnozę TSC. Jeśli obecna jest tylko jedna główna cecha lub co najmniej dwie drugorzędne cechy, diagnozę uważa się tylko za prawdopodobną TSC.

Kryteria diagnostyczne dla kompleksu stwardnienia guzowatego
Główne cechy
Lokalizacja Znak Początek Notatka
1 Skóra Plamki hipomelanotyczne Niemowlę – dziecko Co najmniej trzy, co najmniej 5 mm średnicy.
2 Głowa Naczyniowłókniaki twarzy lub włóknista blaszka głowy Niemowlę – dorosły Co najmniej trzy naczyniakowłókniaki
3 Palce u rąk i nóg Włókniak guzowaty Młodzież – dorosły Co najmniej dwa
4 Skóra Plaster Shagreena ( znamię tkanki łącznej ) Dziecko
5 Oczy Wiele siatkówki guzkowe hamartoma Dziecko
6 Mózg Dysplazja korowa Płód (obejmuje bulwy i linie migracji promienistej istoty białej mózgu)
7 Mózg Guzek podwyściółkowy Dziecko – młodzież
8 Mózg Subependymal giant cell gwiaździak Dziecko – młodzież
9 Serce mięśniak prążkowanokomórkowy serca Płód
10 Płuca Limfangioleiomiomatoza Młodzież – dorosły
11 Nerki naczyniakomięśniakotłuszczak nerek Dziecko – dorosły Przynajmniej dwa. Razem 10 i 11 liczą się jako jedna główna funkcja.
Drobne cechy
Lokalizacja Znak Notatka
1 Skóra Zmiany skórne „konfetti”
2 Zęby Doły szkliwa dentystycznego Co najmniej trzy
3 Gumy Włókniaki wewnątrzustne Co najmniej dwa
4 Oczy Plaster achromowy siatkówki
5 Nerki Wiele torbieli nerkowych
6 Wątroba, śledziona i inne narządy Hamartoma pozanerkowa

TSC można najpierw zdiagnozować na każdym etapie życia. Diagnostyka prenatalna jest możliwa przypadkowo, jeśli podczas rutynowego badania USG wykryte zostaną guzy serca . W okresie niemowlęcym padaczka, zwłaszcza skurcze dziecięce lub opóźnienie rozwoju, mogą prowadzić do testów neurologicznych. Po raz pierwszy mogą również zostać zauważone białe plamy na skórze. W dzieciństwie problemy behawioralne i zaburzenia ze spektrum autyzmu mogą prowokować diagnozę. W okresie dojrzewania pojawiają się problemy skórne. W wieku dorosłym mogą rozwinąć się problemy z nerkami i płucami. Osobę można również zdiagnozować w dowolnym momencie w wyniku badań genetycznych członków rodziny innej osoby dotkniętej chorobą.

Kierownictwo

Kompleks stwardnienia guzowatego wpływa na układy wielonarządowe, dlatego wymagany jest multidyscyplinarny zespół lekarzy.

W przypadku podejrzenia lub nowo zdiagnozowanego TSC następujące testy i procedury są zalecane przez Międzynarodową Konferencję Konsensusu Stwardnienia Guzowatego 2012.

  • Zapoznaj się z historią osobistą i rodzinną obejmującą trzy pokolenia. Poradnictwo genetyczne i testy określają, czy inne osoby są zagrożone.
  • Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu w celu identyfikacji bulw, guzków podwyściółkowych (SEN) i gwiaździaków podwyściółkowych olbrzymiokomórkowych (SEGA).
  • Dzieci przechodzą podstawowy elektroencefalograf (EEG), a rodzina jest szkolona w celu identyfikacji napadów, jeśli/kiedy one wystąpią.
  • Oceń dzieci pod kątem problemów behawioralnych, zaburzeń ze spektrum autyzmu, zaburzeń psychicznych, opóźnienia rozwoju i problemów neuropsychologicznych.
  • Skanuj brzuch pod kątem guzów w różnych narządach, ale przede wszystkim angiomyolipomata w nerkach. MRI jest lepszy od CT lub USG. Zmierz ciśnienie krwi i przetestuj czynność nerek.
  • U dorosłych kobiet należy sprawdzić czynność płuc i wykonać tomografię komputerową o wysokiej rozdzielczości (HRCT) klatki piersiowej.
  • Zbadaj skórę pod lampą Wooda (plamki hipomelanotyczne), palce u rąk i nóg (włókniaki paznokci), twarz (naczyniakowłókniaki) i usta (dołki dentystyczne i włókniaki dziąseł).
  • U niemowląt w wieku poniżej trzech lat wykonaj echokardiogram, aby wykryć mięśniaki prążkowane i elektrokardiogram (EKG) w celu wykrycia arytmii .
  • Użyj fundoskopu, aby wykryć hamartoma siatkówki lub plamy achromiczne.

Różne objawy i powikłania związane z TSC mogą pojawiać się przez całe życie, wymagając ciągłego nadzoru i dostosowania do leczenia. Następujące bieżące badania i procedury są zalecane przez Międzynarodową Konferencję Konsensusową dotyczącą Zespołu Stwardnienia Guzowatego 2012.

  • U dzieci i dorosłych w wieku poniżej 25 lat obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) wykonuje się co rok do trzech lat w celu monitorowania podwyściółkowego gwiaździaka olbrzymiokomórkowego (SEGA). Jeśli SEGA jest duże, rośnie lub zakłóca pracę komór, MRI wykonuje się częściej. Po 25 latach, jeśli nie ma SEGA, okresowe skanowanie może nie być już wymagane. SEGA powodujące ostre objawy są usuwane chirurgicznie, w przeciwnym razie wskazana może być operacja lub leczenie farmakologiczne inhibitorem mTOR.
  • Powtarzaj badania przesiewowe pod kątem zaburzeń neuropsychiatrycznych związanych z TSC (TAND) co ​​najmniej raz w roku. Nagłe zmiany w zachowaniu mogą wskazywać na nowy problem fizyczny (na przykład z nerkami, epilepsją lub SEGA).
  • Rutynowe EEG określone potrzebą kliniczną.
  • Dziecięce skurcze najlepiej leczyć wigabatryną i hormonem adrenokortykotropowym, stosowanymi jako terapia drugiego rzutu. Inne rodzaje napadów nie mają zaleceń specyficznych dla TSC, chociaż padaczka w TSC jest zazwyczaj trudna do leczenia (medycznie oporna).
  • Powtarzaj rezonans magnetyczny brzucha co jeden do trzech lat przez całe życie. Sprawdzaj czynność nerek (nerek) raz w roku. Jeśli naczyniakomięśniakotłuszczak krwawi, najlepiej leczyć go embolizacją, a następnie kortykosteroidami. Zdecydowanie należy unikać usunięcia nerki ( nefrektomii ). Bezobjawowy naczyniakomięśniakotłuszczak, który rośnie powyżej 3 cm, najlepiej leczyć lekiem z grupy inhibitorów mTOR. Inne powikłania nerkowe dostrzeżone w badaniu obrazowym obejmują wielotorbielowatość nerek i rak nerkowokomórkowy .
  • Powtarzaj HRCT klatki piersiowej u dorosłych kobiet co pięć do 10 lat. Dowody na limfangioleiomiomatozę (LAM) wskazują na częstsze wykonywanie badań. Lek będący inhibitorem mTOR może pomóc, chociaż może być wymagany przeszczep płuca.
  • 12-odprowadzeniowe EKG powinno być wykonywane co trzy do pięciu lat.

Inhibitor mTOR, ewerolimus, został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych do leczenia związanych z TSC nowotworów mózgu ( gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy ) w 2010 r. i nerek ( naczyniak mięśniakotłuszczak nerkowy ) w 2012 r. Doustny ewerolimus (rapalog) zmniejsza rozmiar guza, jest skuteczny w warunków reakcji na zmiany skórne i nie zwiększa ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Everolimus wykazał również dowody skuteczności w leczeniu padaczki u niektórych osób z TSC. W 2017 roku Komisja Europejska zatwierdziła ewerolimus do leczenia opornych napadów padaczkowych częściowych związanych z TSC.

Interwencja neurochirurgiczna może zmniejszyć nasilenie i częstotliwość napadów u pacjentów z TSC. Embolizacja i inne interwencje chirurgiczne mogą być stosowane w leczeniu naczyniakomięśniakotłuszczaka nerek z ostrym krwotokiem. Leczenie chirurgiczne objawów limfangioleiomiomatozy (LAM) u dorosłych pacjentów z TSC obejmuje pleurodezę w celu zapobiegania odmy opłucnowej i przeszczepu płuc w przypadku nieodwracalnej niewydolności płuc.

Inne metody leczenia stosowane w leczeniu objawów i objawów TSC obejmują dietę ketogeniczną w przypadku opornej na leczenie padaczki oraz rehabilitację oddechową w przypadku LAM. Naczyniowłókniaki twarzy można zredukować za pomocą laseroterapii, a skuteczność leczenia miejscowego inhibitorem mTOR jest obecnie badana. Laseroterapia jest bolesna, wymaga znieczulenia i niesie ze sobą ryzyko powstawania blizn i dyspigmentacji.

Rokowanie

Rokowanie dla osób z TSC zależy od nasilenia objawów, które wahają się od łagodnych nieprawidłowości skórnych do różnego stopnia trudności w uczeniu się i epilepsji do ciężkiej niepełnosprawności intelektualnej, niekontrolowanych drgawek i niewydolności nerek. Osoby z łagodnymi objawami na ogół dobrze sobie radzą i żyją długo, produktywnie, podczas gdy osoby z cięższą postacią mogą mieć poważne niepełnosprawności. Jednak przy odpowiedniej opiece medycznej większość osób z tym zaburzeniem może oczekiwać normalnej długości życia.

Badanie 30 pacjentów z TSC w Egipcie wykazało, że „… wcześniejszy wiek rozpoczęcia napadów (<6 miesięcy) wiąże się ze słabym wynikiem napadów i słabymi zdolnościami intelektualnymi. słabe zdolności intelektualne i zachowanie autystyczne. Większa liczba bulw wiąże się ze słabymi wynikami napadów i zachowaniem autystycznym. Obciążenie lewostronnymi bulwami wiąże się ze słabym intelektem, podczas gdy umiejscowienie czołowe jest bardziej spotykane w ASD [ zaburzenia ze spektrum autyzmu ]. dla rozwoju umysłowego i wczesnej kontroli napadów są zalecane w badaniu w celu zmniejszenia czynników ryzyka złego wyniku. Również wczesna diagnoza autyzmu pozwoli na wcześniejsze leczenie i potencjalną poprawę wyników u dzieci z TSC.

Głównymi przyczynami zgonu są choroby nerek, guz mózgu, limfangioleiomiomatoza płuc oraz stan padaczkowy lub odoskrzelowe zapalenie płuc u osób z ciężkim upośledzeniem umysłowym. Niewydolność serca spowodowana mięśniakami prążkowanokomórkowymi stanowi zagrożenie dla płodu lub noworodka, ale rzadko stanowi później problem. Powikłania nerek, takie jak naczyniakomięśniakotłuszczak i torbiele, są powszechne i częstsze u kobiet niż mężczyzn oraz w TSC2 niż TSC1 . Rak nerkowokomórkowy jest rzadkością. Limfangioleiomiomatoza stanowi ryzyko tylko dla kobiet z naczyniakomięśniakotłuszczakami. W mózgu guzki podwyściółkowe czasami ulegają degeneracji w gwiaździaki podwyściółkowe olbrzymiokomórkowe. Mogą one blokować krążenie płynu mózgowo-rdzeniowego w mózgu, prowadząc do wodogłowia.

Wykrycie choroby powinno być poprzedzone poradnictwem genetycznym. Ważne jest również, aby zdać sobie sprawę, że chociaż na chorobę nie można wyleczyć, objawy można leczyć objawowo. Dlatego ważna jest świadomość dotycząca różnych objawów narządowych TSC.

Epidemiologia

TSC występuje we wszystkich rasach i grupach etnicznych oraz u obu płci. Żywo narodziny częstość występowania szacuje się między 10 i 16 przypadków na 100.000. W badaniu z 1998 r. oszacowano całkowitą chorobowość w populacji na około 7-12 przypadków na 100 000, przy czym ponad połowa tych przypadków nie została wykryta. Przed wynalezieniem skanowania CT w celu identyfikacji guzków i bulw w mózgu uważano, że częstość występowania jest znacznie niższa, a choroba związana z osobami, u których zdiagnozowano klinicznie trudności w uczeniu się, napady padaczkowe i naczyniakowłókniaka twarzy. Mimo że nadal uważana jest za rzadką chorobę , TSC jest powszechna w porównaniu z wieloma innymi chorobami genetycznymi, z co najmniej 1 milionem osób dotkniętych na całym świecie.

Historia

TSC po raz pierwszy znalazło się w medycynie, gdy dermatolodzy opisali charakterystyczną wysypkę na twarzy (1835 i 1850). Pełniejszy przypadek przedstawił von Recklinghausen (1862), który zidentyfikował guzy serca i mózgu u noworodka, który żył tylko krótko. Jednakże Bourneville (1880) przypisuje się po uprzednim charakteryzuje choroby wybijania nazwę „stwardnienia guzowatego” zyskując zatem eponym choroby Bourneville'S. Neurolog Vogt (1908) ustanowił triadę diagnostyczną padaczki, idiotyzmu i adenoma sebaceum (przestarzałe określenie naczyniakowłókniaka twarzy).

Objawy były okresowo dodawane do obrazu klinicznego. Choroba w obecnym rozumieniu została po raz pierwszy w pełni opisana przez Gomeza (1979). Wynalezienie ultrasonografii medycznej , tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego umożliwiło lekarzom badanie narządów wewnętrznych żywych pacjentów i znacznie poprawiło możliwości diagnostyczne.

W 2002 roku leczenie rapamycyną okazało się skuteczne w zmniejszaniu guzów u zwierząt. Doprowadziło to do prób rapamycyny na ludziach jako leku do leczenia kilku nowotworów związanych z TSC.

Bibliografia

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne