Białko stwardnienia guzowatego - Tuberous sclerosis protein
stwardnienie guzowate 1 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identyfikatory | |||||||
Symbol | TSC1 | ||||||
Alt. symbolika | TSC | ||||||
Gen NCBI | 7248 | ||||||
HGNC | 12362 | ||||||
OMIM | 605284 | ||||||
RefSeq | NM_000368 | ||||||
UniProt | Q92574 | ||||||
Inne dane | |||||||
Umiejscowienie | Chr. 9 q34 | ||||||
|
stwardnienie guzowate 2 | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identyfikatory | |||||||
Symbol | TSC2 | ||||||
Alt. symbolika | TSC4 | ||||||
Gen NCBI | 7249 | ||||||
HGNC | 12363 | ||||||
OMIM | 191092 | ||||||
RefSeq | NM_000548 | ||||||
UniProt | P49815 | ||||||
Inne dane | |||||||
Umiejscowienie | Chr. 16 s13.3 | ||||||
|
Białka stwardnienia guzowatego 1 i 2, znane również jako TSC1 (hamartin) i TSC2 (tuberin), tworzą kompleks białkowy. Kodujące dwa geny to TSC1 i TSC2 . Kompleks jest znany jako supresor guza. Mutacje w tych genach mogą powodować stwardnienie guzowate . W zależności od stopnia zaawansowania choroby objawami mogą być upośledzenie umysłowe , padaczka oraz guzy skóry, siatkówki, serca, nerek i ośrodkowego układu nerwowego.
Role fizjologiczne
Kompleks TSC1/TSC2 integruje w sygnalizacji TOR sygnały środowiskowe, takie jak stres i stan energetyczny u drożdży i stres, stan energetyczny i czynniki wzrostu u ssaków . W przypadku stresu ( uszkodzenie DNA , niedotlenienie ) lub niskiej dostępności energii jest aktywowany i reguluje syntezę białek w dół. Czynniki wzrostu prowadzą do zahamowania kompleksu i mają pozytywny wpływ na syntezę białek. Defekty w jego genach powodują mniejszą kontrolę wzrostu komórek i mogą powodować stwardnienie guzowate lub zespół stwardnienia guzowatego (TSC). TSC to rzadka choroba genetyczna powodująca wzrost łagodnych guzów w mózgu i innych ważnych narządach. Połączenie objawów może obejmować drgawki, opóźnienie rozwoju, problemy behawioralne, nieprawidłowości skórne, choroby płuc i nerek.
Rozporządzenie
Białka TSC1 i TSC2 tworzą heterodimeryczny kompleks, który działa jako ważny integrator różnych szlaków sygnalizacyjnych kontrolujących sygnalizację mTOR, regulując zwłaszcza aktywność mTORC1 . TSC2 zawiera azy białka aktywującego (GAP) domeny, które stymulują (obniżony) aktywności GTPazy o małej GTPazy Rheb , który - w postaci związanej z GTP - aktywator mTORC1. TSC1 nie posiada domeny GAP, ale działa jako stabilizator TSC2 chroniąc go przed degradacją. Aktywność kompleksu TSC1-TSC2 jest regulowana przez fosforylację różnych miejsc Ser i Thr , w których pośredniczą następujące szlaki:
- Sygnalizacja PI3K-AKT: AKT hamuje TSC1-TSC2 poprzez fosforylację TSC2 w 2-5 miejscach. Jednak mechanizm molekularny jest jeszcze nieznany, ponieważ na aktywność GAP TSC2 nie mają znaczącego wpływu te zdarzenia fosforylacji.
- Niski poziom energii i stres: Zależna od AMP kinaza białkowa AMPK fosforyluje iw ten sposób aktywuje TSC1-TSC2 poprzez fosforylację co najmniej 2 reszt TSC2.
- Niedotlenienie : Czynnik indukowany niedotlenieniem α HIFα indukuje REDD1 przy niskim poziomie tlenu. Wykazano, że REDD1 aktywuje TSC1-TSC2 przez neutralizację hamowania zależnego od AKT.
- Sygnalizacja ERK-RSK: Gdy jest aktywowana przez ERK , RSK fosforyluje i hamuje TSC1-TSC2. TSC2 ma 3 miejsca fosforylacji dla RSK. Dwa z nich to także podłoża AKT.
Gen
Gen TSC1 jest zlokalizowany na chromosomie 9q 34 i koduje białko hamartin o masie 130 kDa zawierające 1163 aminokwasy . Gen TSC2 zlokalizowany jest na chromosomie 16p13.3 i koduje białkową tuberinę o masie 200 kDa zawierającą 1807 aminokwasów.
Struktura białka
Zidentyfikowano następujące funkcje tuberyny:
- Funkcja białka przyspieszającego GTPazę (GAP) dla GTPazy Rap1a .
- C-końcowe domeny aktywacji transkrypcji.
- Selektywna modulacja transkrypcji za pośrednictwem członków nadrodziny receptorów steroidowych .
Bibliografia
Dalsza lektura
- van Slegtenhorst M, Nellist M, Nagelkerken B, Cheadle J, Snell R, van den Ouweland A, Reuser A, Sampson J, Halley D, van der Sluijs P (czerwiec 1998). „Interakcja między hamartin i tuberyną, produkty genów TSC1 i TSC2” . Szum. Mol. Genet . 7 (6): 1053–7. doi : 10,1093/hmg/7.6.1053 . PMID 9580671 .