Cukrzyca typu 1 - Type 1 diabetes

Cukrzyca typu 1
Inne nazwy Cukrzyca typu 1, cukrzyca insulinozależna, cukrzyca młodzieńcza
Niebieskie kółko dla diabetyków.svg
Niebieskie kółko, symbol cukrzycy.
Wymowa
Specjalność Endokrynologia
Objawy Częste oddawanie moczu , zwiększone pragnienie , zwiększony głód , utrata masy ciała
Komplikacje Cukrzycowa kwasica ketonowa , nieketonowa śpiączka hiperosmolarna , złe gojenie , choroby układu krążenia , uszkodzenie oczu
Zwykły początek Stosunkowo krótki okres czasu
Czas trwania Długoterminowy
Powoduje Organizm nie wytwarza wystarczającej ilości insuliny
Czynniki ryzyka Wywiad rodzinny, celiakia
Metoda diagnostyczna Cukier we krwi, A1C
Zapobieganie Nieznany
Leczenie Insulina , dieta cukrzycowa , ćwiczenia
Częstotliwość ~7,5% przypadków cukrzycy

Cukrzyca typu 1 ( T1D ), wcześniej znana jako cukrzyca młodzieńcza , jest chorobą autoimmunologiczną, która powstaje, gdy wysepki Langerhansa (zawierające komórki beta ) w trzustce wytwarzają bardzo mało insuliny lub nie wytwarzają jej wcale . Insulina jest hormonem niezbędnym komórkom do wykorzystywania cukru we krwi do wytwarzania energii i pomaga regulować prawidłowy poziom glukozy we krwi. Przed leczeniem powoduje to wysoki poziom cukru we krwi w organizmie. Typowe objawy to częste oddawanie moczu , zwiększone pragnienie , zwiększony głód i utrata masy ciała. Dodatkowe objawy mogą obejmować niewyraźne widzenie , zmęczenie i powolne gojenie się ran. Objawy zwykle rozwijają się w krótkim czasie, często w ciągu kilku tygodni.

Przyczyna cukrzycy typu 1 jest nieznana, ale uważa się, że wiąże się ona z kombinacją czynników genetycznych i środowiskowych. Podstawowy mechanizm obejmuje autoimmunologiczne zniszczenie komórek beta wytwarzających insulinę w trzustce . Ostatnie badania sugerują, że to autoimmunologiczne niszczenie wysepek jest wywoływane przez dysbiozę mikrobiomu jelitowego lub uporczywe infekcje enterowirusowe . Cukrzycę rozpoznaje się na podstawie badania poziomu cukru lub hemoglobiny glikowanej (HbA1C) we krwi. Cukrzycę typu 1 można odróżnić od typu 2 poprzez badanie na obecność autoprzeciwciał .

Nie ma znanego sposobu zapobiegania cukrzycy typu 1. Do przeżycia konieczne jest leczenie insuliną . Insulinoterapia jest zwykle podawana we wstrzyknięciu podskórnym, ale może być również podawana za pomocą pompy insulinowej . Diety cukrzycowej i ćwiczenia są ważne elementy zarządzania. Nieleczona cukrzyca może powodować wiele powikłań. Powikłania o stosunkowo szybkim początku obejmują cukrzycową kwasicę ketonową i nieketonową śpiączkę hiperosmolarną . Powikłania długoterminowe obejmują choroby serca , udar , niewydolność nerek , owrzodzenie stóp i uszkodzenie oczu . Ponadto, ponieważ insulina obniża poziom cukru we krwi, mogą wystąpić powikłania związane z niskim poziomem cukru we krwi, jeśli przyjmuje się więcej insuliny niż to konieczne.

Cukrzyca typu 1 stanowi szacunkowo 5–10% wszystkich przypadków cukrzycy. Liczba osób dotkniętych chorobą na całym świecie jest nieznana, chociaż szacuje się, że każdego roku około 80 000 dzieci zapada na tę chorobę. W Stanach Zjednoczonych liczbę osób dotkniętych chorobą szacuje się na jeden do trzech milionów. Wskaźniki zachorowań są bardzo zróżnicowane, z około jednym nowym przypadkiem na 100 000 rocznie w Azji Wschodniej i Ameryce Łacińskiej oraz około 30 nowymi przypadkami na 100 000 rocznie w Skandynawii i Kuwejcie . Zwykle zaczyna się u dzieci i młodych dorosłych.

Symptomy i objawy

Przegląd najważniejszych objawów cukrzycy

Cukrzyca typu 1 zaczyna się nagle, zazwyczaj w dzieciństwie lub w okresie dojrzewania. Głównym objawem cukrzycy typu 1 jest bardzo wysoki poziom cukru we krwi, który zwykle objawia się u dzieci wielomoczem (zwiększone oddawanie moczu) od kilku dni do tygodni , polidypsja (zwiększone pragnienie) i utrata masy ciała. Czasami dzieci mogą również wystąpić zwiększony apetyt , niewyraźne widzenie, moczenie nocne , nawracające infekcje skóry, kandydozę z krocza , drażliwość i problemy z wydajnością w szkole. Dorośli z cukrzycą typu 1 mają zwykle bardziej zróżnicowane objawy, które pojawiają się w ciągu miesięcy, a nie dni lub tygodni.

Długotrwały brak insuliny może również powodować cukrzycową kwasicę ketonową , charakteryzującą się uporczywym zmęczeniem, suchą lub zaczerwienioną skórą, bólem brzucha, nudnościami lub wymiotami, dezorientacją, trudnościami w oddychaniu i owocowym zapachem oddechu. Badania krwi i moczu wykazują niezwykle wysoki poziom glukozy i ketonów we krwi i moczu. Nieleczona kwasica ketonowa może szybko przejść do utraty przytomności, śpiączki i śmierci. Odsetek dzieci, u których cukrzyca typu 1 rozpoczyna się epizodem cukrzycowej kwasicy ketonowej, różni się znacznie w zależności od położenia geograficznego i wynosi zaledwie 15% w niektórych częściach Europy i Ameryki Północnej, a nawet 80% w krajach rozwijających się.

Przyczyna

Cukrzyca typu 1 jest spowodowana zniszczeniem komórek β – jedynych komórek w organizmie, które produkują insulinę – i wynikającym z tego postępującym niedoborem insuliny. Bez insuliny organizm nie jest w stanie skutecznie reagować na wzrost poziomu cukru we krwi, a diabetycy mają uporczywą hiperglikemię. W 70-90% przypadków komórki β są niszczone przez czyjś układ odpornościowy z nie do końca jasnych powodów. Najlepiej zbadanym elementem tej odpowiedzi autoimmunologicznej są przeciwciała skierowane przeciwko komórkom β, które zaczynają się rozwijać w ciągu miesięcy lub lat przed pojawieniem się objawów. Zazwyczaj ktoś najpierw wytwarza przeciwciała przeciwko insulinie lub białku GAD65 , a następnie przeciwciała przeciwko białkom IA-2 , IA-2β i/lub ZNT8 . Osoby z większą liczbą tych przeciwciał i u których rozwijają się one we wcześniejszym okresie życia, są bardziej narażone na rozwój objawowej cukrzycy typu 1. Wyzwalacz rozwoju tych przeciwciał pozostaje niejasny. Przedstawiono wiele teorii wyjaśniających, a przyczyną może być podatność genetyczna, wyzwalacz diabetogenny i/lub ekspozycja na antygen . Pozostałe 10-30% chorych na cukrzycę typu 1 ma zniszczenie komórek β, ale nie ma oznak autoimmunizacji; nazywa się to idiopatyczną cukrzycą typu 1, a jej przyczyna pozostaje niejasna.

Środowiskowy

Zbadano różne zagrożenia środowiskowe, próbując zrozumieć, co wyzwala autoimmunizację komórek β. Wiele aspektów środowiskowych i historii życia wiąże się z niewielkim wzrostem ryzyka cukrzycy typu 1, jednak związek między każdym ryzykiem a cukrzycą często pozostaje niejasny. Ryzyko cukrzycy typu 1 jest nieco wyższe u dzieci, których matki są otyłe lub starsze niż 35 lat, a także u dzieci urodzonych przez cesarskie cięcie . Podobnie, przyrost masy ciała dziecka w pierwszym roku życia, masa całkowita i BMI są związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 1. Niektóre nawyki żywieniowe są również związane z ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu 1, a mianowicie spożywanie mleka krowiego i spożycie cukru w ​​diecie. Badania na zwierzętach i niektóre duże badania na ludziach wykazały niewielki związek między ryzykiem cukrzycy typu 1 a spożyciem glutenu lub błonnika pokarmowego ; jednak inne duże badania na ludziach nie wykazały takiego związku. Wiele potencjalnych czynników środowiskowych zostało zbadanych w dużych badaniach na ludziach i stwierdzono, że nie są one związane z ryzykiem cukrzycy typu 1, w tym czas trwania karmienia piersią, czas wprowadzenia mleka krowiego do diety, spożycie witaminy D, poziom aktywnej witaminy D we krwi i spożycie przez matkę z omega-3 kwasów tłuszczowych .

Od dawna hipoteza wyzwalacza środowiskowego głosi, że niektóre infekcje wirusowe we wczesnym okresie życia przyczyniają się do rozwoju cukrzycy typu 1. Wiele z tych prac koncentrowało się na enterowirusach , przy czym niektóre badania wykazały niewielki związek z cukrzycą typu 1, a inne nie znalazły żadnego. W dużych badaniach na ludziach poszukiwano, ale jeszcze nie znaleziono, związku między cukrzycą typu 1 a różnymi innymi infekcjami wirusowymi, w tym zakażeniami matki w czasie ciąży. Odwrotnie, niektórzy postulowali, że zmniejszona ekspozycja na patogeny w krajach rozwiniętych zwiększa ryzyko chorób autoimmunologicznych, często nazywanych hipotezą higieny . Różne badania czynników związanych z higieną – w tym zatłoczenie gospodarstw domowych, uczęszczanie do przedszkola, gęstość zaludnienia, szczepienia dziecięce, leki przeciw robakom i stosowanie antybiotyków we wczesnym okresie życia lub ciąży – nie wykazują związku z cukrzycą typu 1.

Genetyka

Cukrzyca typu 1 jest częściowo spowodowana genetycznie, a członkowie rodziny chorych na cukrzycę typu 1 mają większe ryzyko zachorowania na tę chorobę. W populacji ogólnej ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1 wynosi około 1 na 250. U osoby, której rodzic choruje na cukrzycę typu 1, ryzyko wzrasta do 1-9%. Jeśli rodzeństwo ma cukrzycę typu 1, ryzyko wynosi 6-7%. Jeśli czyjś bliźniak jednojajowy ma cukrzycę typu 1, 30-70% zachoruje na cukrzycę.

Około połowa odziedziczalności choroby wynika z różnic w trzech genach HLA klasy 2 zaangażowanych w prezentację antygenu : HLA-DRB1 , HLA-DQA1 i HLA-DQB1 . Te wzorce zmienności asssociated ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu 1 są nazywane HLA-DR3 i HLA-DR4 - HLA-DQ8 i są powszechne u osób pochodzenia europejskiego. Wzorzec związany ze zmniejszonym ryzykiem cukrzycy typu 1 to HLA-DR15 - HLA-DQ6 . Zakrojone na szeroką skalę badania asocjacyjne całego genomu zidentyfikowały dziesiątki innych genów związanych z ryzykiem cukrzycy typu 1, głównie genów zaangażowanych w układ odpornościowy .

Chemikalia i leki

Niektóre chemikalia i leki selektywnie niszczą komórki trzustki. Pyrinuron (Vacor), rodentycyd wprowadzony w Stanach Zjednoczonych w 1976 roku, selektywnie niszczy komórki beta trzustki, powodując cukrzycę typu 1 po przypadkowym zatruciu. Pyrinuron został wycofany z rynku w USA w 1979 roku i nie jest zatwierdzony przez Agencję Ochrony Środowiska do użytku w Stanach Zjednoczonych streptozotocyny (Zanosar) w przeciwnowotworowym czynnikiem jest selektywnie toksyczny dla komórek beta tych wysepek trzustkowych . Jest on stosowany w badaniach nad wywoływaniem cukrzycy typu 1 u gryzoni oraz w leczeniu przerzutowego raka komórek wysp trzustkowych u pacjentów, których nowotworu nie można usunąć chirurgicznie. Inne problemy z trzustką, w tym urazy, zapalenie trzustki lub nowotwory (złośliwe lub łagodne) mogą również prowadzić do utraty produkcji insuliny.

Przeciwciała monoklonalne stosowane w leczeniu raka ( inhibitory punktów kontrolnych hamujące PD-1 i PD-L1 ), zwłaszcza nivolumab i pembrolizumab opisywano od czasu do czasu wywołania cukrzycy autoimmunologicznej.

Diagnoza

Cukrzycę zazwyczaj diagnozuje się na podstawie badania krwi wykazującego niezwykle wysoki poziom cukru we krwi. Światowa Organizacja Zdrowia określa cukrzycy poziomów cukru we krwi przy lub powyżej 7,0 mmol / L (126 mg / dl) na czczo przez co najmniej osiem godzin i poziom glukozy lub powyżej 11,1 mmol / l (200 mg / dl) w dwie godziny po doustnym teście tolerancji glukozy . American Diabetes Association Ponadto zaleca rozpoznanie cukrzycy dla każdego z objawów hiperglikemii i cukru we krwi w dowolnej chwili w lub powyżej 11,1 nmol / l lub hemoglobiny glikowanej (hemoglobiny A1C) w surowicy na poziomie lub powyżej 48 mmoli / mol.

Po ustaleniu rozpoznania cukrzycy, cukrzycę typu 1 można odróżnić od innych typów za pomocą badania krwi na obecność autoprzeciwciał skierowanych na różne składniki komórki beta. Najczęściej dostępne testy wykrywają przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego , cytoplazmie komórek beta lub insulinie, z których każdy jest celem przeciwciał u około 80% diabetyków typu 1. Niektórzy świadczeniodawcy mają również dostęp do testów na przeciwciała skierowane na białka komórek beta IA-2 i ZnT8 ; przeciwciała te są obecne odpowiednio u około 58% i 80% cukrzyków typu 1. Niektórzy testują również peptyd C , produkt uboczny syntezy insuliny. Bardzo niskie poziomy peptydu C sugerują cukrzycę typu 1.

Kierownictwo

Podstawą leczenia cukrzycy typu 1 jest regularne wstrzykiwanie insuliny w celu opanowania hiperglikemii. Wstrzyknięcia insuliny – poprzez wstrzyknięcie podskórne za pomocą strzykawki lub pompy insulinowej  – są konieczne kilka razy dziennie, dostosowując dawkowanie do przyjmowanego pokarmu, poziomu glukozy we krwi i aktywności fizycznej. Celem leczenia jest utrzymanie poziomu cukru we krwi w normie – 80–130 mg/dl przed posiłkiem; <180 mg/dl później – tak często, jak to możliwe. Aby to osiągnąć, osoby z cukrzycą często monitorują poziom glukozy we krwi w domu. Pracownicy służby zdrowia mogą również monitorować czyjeś poziomy hemoglobiny A1C, które odzwierciedlają średni poziom cukru we krwi w ciągu ostatnich trzech miesięcy. W przypadku większości dorosłych American Diabetes Association zaleca utrzymywanie poziomu hemoglobiny HbA1C poniżej 7%.

Ostatecznym celem jest uniknięcie długotrwałych powikłań wpływających na układ nerwowy (np. neuropatia obwodowa prowadząca do bólu i/lub utraty czucia w kończynach) oraz układ sercowo-naczyniowy (np. zawał serca, utrata wzroku).

Istnieją cztery główne rodzaje insuliny: insulina szybko działająca, insulina krótko działająca, insulina o pośrednim czasie działania i insulina długo działająca. Szybko działająca insulina jest stosowana jako dawka bolusowa . Działanie rozpoczyna się w ciągu 15 minut, a szczytowe działania w ciągu 30 do 90 minut. Krótko działające działanie insuliny rozpoczyna się w ciągu 30 minut, a szczytowe działanie wynosi około 2 do 4 godzin. Działanie insuliny o pośrednim działaniu rozpoczyna się w ciągu jednej do dwóch godzin, a szczytowe działanie trwa od czterech do 10 godzin. Insulina długo działająca jest zwykle podawana o tej samej porze raz dziennie. Początek działania trwa około 1 do 2 godzin, a działanie przedłużone trwa do 24 godzin. Niektóre insuliny są produktami biosyntetycznymi wytwarzanymi przy użyciu technik rekombinacji genetycznej; dawniej stosowano insulinę bydlęcą lub świńską, a czasem nawet rybną.

Osoby z cukrzycą typu 1 zawsze muszą stosować insulinę, ale leczenie może prowadzić do hipoglikemii , tj. stężenia glukozy we krwi poniżej 70 mg/dl (3,9 mmol/l). Hipoglikemia jest bardzo częstym zjawiskiem u osób z cukrzycą, zwykle wynikiem niedopasowania równowagi między insuliną, jedzeniem i aktywnością fizyczną. Objawy obejmują nadmierne pocenie się, nadmierny głód, omdlenia, zmęczenie, zawroty głowy i drżenie. Łagodne przypadki leczy się samodzielnie, jedząc lub pijąc coś bogatego w cukier. Ciężkie przypadki mogą prowadzić do utraty przytomności i są leczone dożylną glukozą lub zastrzykami z glukagonem . Ciągłe monitorowanie stężenia glukozy może ostrzegać pacjentów o niebezpiecznie wysokim lub niskim poziomie cukru we krwi, ale ciągłe monitorowanie stężenia glukozy nadal ma margines błędu.

Jedynym lekiem nieinsulinowym zatwierdzonym przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków jest pramlintyd będący analogiem amyliny , który zastępuje amylinę, hormon komórek beta. Czasami metformina , agoniści receptora GLP-1 , inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 lub inhibitor SGLT2 są przepisywane poza wskazaniami osobom z cukrzycą typu 1, chociaż mniej niż 5% chorych na cukrzycę typu 1 stosuje te leki.

Styl życia

Istnieją ograniczone dowody na przydatność rutynowego stosowania diety niskowęglowodanowej u osób z cukrzycą typu 1. Chociaż w przypadku niektórych osób przestrzeganie diety niskowęglowodanowej w połączeniu ze starannie dobranym dawkowaniem insuliny może być wykonalne , jest to trudne do utrzymania i istnieją obawy dotyczące możliwych niekorzystnych skutków zdrowotnych spowodowanych przez dietę. Ogólnie rzecz biorąc, osobom z cukrzycą typu 1 zaleca się stosowanie zindywidualizowanego planu żywieniowego, a nie z góry ustalonego.

Organizowane są obozy dla dzieci, na których uczy się je, jak i kiedy stosować lub monitorować insulinę bez pomocy rodziców. Ponieważ stres psychologiczny może mieć negatywny wpływ na cukrzycę, zalecono szereg działań, między innymi: ćwiczenia, podjęcie nowego hobby czy przystąpienie do organizacji charytatywnej.

Przeszczep trzustki

W niektórych przypadkach przeszczep trzustki może przywrócić prawidłową regulację glukozy. Jednak zabieg chirurgiczny i towarzysząca mu immunosupresja mogą być bardziej niebezpieczne niż ciągła insulinoterapia zastępcza, dlatego na ogół stosuje się ją tylko po przeszczepie nerki lub jakiś czas po nim . Jednym z powodów jest to, że wprowadzenie nowej nerki wymaga przyjmowania leków immunosupresyjnych, takich jak cyklosporyna, która umożliwia wprowadzenie nowej trzustki osobie z cukrzycą bez dodatkowej terapii immunosupresyjnej. Jednak same przeszczepy trzustki mogą być korzystne u osób z wyjątkowo niestabilną cukrzycą typu 1.

Przeszczep komórek wysp trzustkowych

Przeszczep komórek wysp trzustkowych może być opcją dla niektórych osób z cukrzycą typu 1, która nie jest dobrze kontrolowana za pomocą insuliny. Trudności obejmują znalezienie kompatybilnych dawców, zapewnienie przetrwania nowych wysepek oraz skutki uboczne leków stosowanych w celu zapobiegania odrzuceniu. Wskaźniki powodzenia, definiowane jako niewymagające insuliny po 3 latach od zabiegu, wystąpiły u 44% osób zarejestrowanych od 2010 roku. W Stanach Zjednoczonych od 2016 roku jest to leczenie eksperymentalne.

Patofizjologia

Patofizjologia cukrzycy typu 1 polega na zniszczeniu komórek beta trzustki. Poszczególne czynniki ryzyka mogą mieć oddzielne procesy patofizjologiczne powodujące zniszczenie komórek beta. Mimo to proces, który wydaje się być wspólne dla wielu czynników ryzyka jest Typ IV nadwrażliwości autoimmunologiczną odpowiedź wobec komórek beta , obejmujących rozszerzenie autoreaktywnych CD4 +, limfocytów T pomocniczych i limfocytów T CD8 +, autoprzeciwciał produkującego komórek B i aktywacji wrodzonego układu odpornościowego .

Po rozpoczęciu leczenia insuliną poziom insuliny może się przejściowo poprawić. Uważa się, że jest to spowodowane zmienioną odpornością i jest znane jako „faza miesiąca miodowego”.

Dysfunkcja komórek alfa

Wystąpieniu cukrzycy autoimmunologicznej towarzyszy upośledzona zdolność do regulacji hormonu glukagon , który działa antagonicznie z insuliną, regulując poziom cukru we krwi i metabolizm. Postępujące niszczenie komórek beta prowadzi do dysfunkcji sąsiednich komórek alfa, które wydzielają glukagon, zaostrzając odchylenia od euglikemii w obu kierunkach; nadprodukcja glukagonu po posiłkach powoduje ostrzejszą hiperglikemię, a brak stymulacji glukagonu po hipoglikemii zapobiega pośredniczonemu przez glukagonie przywracaniu poziomu glukozy.

Hiperglukagonemia

Po wystąpieniu cukrzycy typu 1 następuje wzrost wydzielania glukagonu po posiłkach. Zmierzono wzrost do 37% w pierwszym roku diagnozy, podczas gdy poziom peptydu c (wskazujący na insulinę pochodzącą z wysp) spadł do 45%. Produkcja insuliny będzie nadal spadać, ponieważ układ odpornościowy niszczy komórki beta, a insulina pochodząca z wysp będzie nadal zastępowana terapeutyczną insuliną egzogenną. Jednocześnie we wczesnym stadium choroby dochodzi do mierzalnego przerostu i hiperplazji komórek alfa, co prowadzi do rozrostu masy komórek alfa. To, wraz z niewydolnym wydzielaniem insuliny przez komórki beta, zaczyna tłumaczyć wzrost poziomu glukagonu, który przyczynia się do hiperglikemii. Niektórzy badacze uważają, że dysregulacja glukagonu jest główną przyczyną hiperglikemii we wczesnym stadium. Wiodące hipotezy dotyczące przyczyny hiperglukagonemii poposiłkowej sugerują, że egzogenna insulinoterapia jest niewystarczająca do zastąpienia utraconej sygnalizacji wewnątrzwyspowej do komórek alfa, w której uprzednio pośredniczyło pulsacyjne wydzielanie insuliny pochodzące z komórek beta. Zgodnie z tą hipotezą roboczą intensywna insulinoterapia usiłowała naśladować naturalne profile wydzielania insuliny w terapiach egzogennych wlewów insuliny.

Hipoglikemiczne upośledzenie glukagonu

Wydzielanie glukagonu jest zwykle zwiększone po spadku poziomu glukozy, ale normalna odpowiedź glukagonu na hipoglikemię jest osłabiona u chorych na cukrzycę typu 1. Brak wykrywania glukozy przez komórki beta, a następnie zahamowanie wydzielania podawanej insuliny, prowadzi do hiperinsulinemii wysepkowej, która hamuje uwalnianie glukagonu.

Autonomiczne dane wejściowe do komórek alfa są znacznie ważniejsze dla stymulacji glukagonem w umiarkowanych i ciężkich zakresach hipoglikemii, jednak odpowiedź autonomiczna jest osłabiona na wiele sposobów. Nawracająca hipoglikemia prowadzi do zmian metabolicznych w obszarach mózgu wykrywających glukozę, przesuwając próg przeciwregulacyjnej aktywacji współczulnego układu nerwowego w kierunku obniżenia stężenia glukozy. Jest to znane jako nieświadomość hipoglikemii. Późniejsza hipoglikemia spotyka się z upośledzeniem wysyłania przeciwregulacyjnych sygnałów do wysp i kory nadnerczy . Wyjaśnia to brak stymulacji glukagonu i uwalniania adrenaliny, które normalnie stymulowałyby i zwiększały uwalnianie i produkcję glukozy z wątroby, ratując cukrzyka przed ciężką hipoglikemią, śpiączką i śmiercią. W poszukiwaniu komórkowego mechanizmu nieświadomości hipoglikemii sformułowano wiele hipotez, ale nie osiągnięto jeszcze konsensusu. Główne hipotezy podsumowano w poniższej tabeli:

Mechanizmy nieświadomości hipoglikemii
Superkompensacja glikogenu Zwiększone zapasy glikogenu w astrocytach mogą wnosić dodatkowe jednostki glikozylowe do metabolizmu, przeciwdziałając percepcji hipoglikemii przez ośrodkowy układ nerwowy.
Zwiększony metabolizm glukozy Zmieniony transport glukozy i zwiększona wydajność metaboliczna przy nawracającej hipoglikemii łagodzą stres oksydacyjny, który aktywuje odpowiedź współczulną.
Hipoteza paliw alternatywnych Zmniejszone uzależnienie od glukozy, suplementacja mleczanu z astrocytów lub ketonów spełnia wymagania metaboliczne i zmniejsza stres mózgu.
Komunikacja neuronalna mózgu Hamujące podwzgórze GABA zwykle zmniejsza się podczas hipoglikemii, odhamowując sygnały dla tonu współczulnego. Nawracające epizody hipoglikemii powodują wzrost podstawowej GABA, która nie zmniejsza się normalnie podczas późniejszej hipoglikemii. Ton hamujący pozostaje, a ton współczulny nie wzrasta.

Ponadto cukrzyca autoimmunologiczna charakteryzuje się utratą unerwienia współczulnego specyficznego dla wysepek. Utrata ta stanowi 80-90% redukcję zakończeń nerwów współczulnych wysepek, występuje na wczesnym etapie rozwoju choroby i utrzymuje się przez całe życie pacjenta. Jest to związane z autoimmunologicznym aspektem cukrzycy typu 1 i nie występuje u diabetyków typu 2. Na początku zdarzenia autoimmunologicznego przycinanie aksonów jest aktywowane w nerwach współczulnych wysepek. Zwiększony poziom BDNF i ROS, który wynika z zapalenia wysepek i śmierci komórek beta, stymuluje receptor neurotrofin p75 (p75 NTR ), który działa odcinając aksony. Aksony są normalnie chronione przed przycinaniem przez aktywację receptorów kinazy receptora tropomiozyny A (Trk A) przez NGF , który w wysepkach jest wytwarzany głównie przez komórki beta. Postępujące autoimmunologiczne niszczenie komórek beta powoduje zatem zarówno aktywację czynników przycinających, jak i utratę czynników ochronnych dla nerwów współczulnych wysepek. Ta wyjątkowa forma neuropatii jest cechą charakterystyczną cukrzycy typu 1 i odgrywa rolę w utracie zdolności ratunkowej glukagonu w przypadku ciężkiej hipoglikemii.

Komplikacje

Najbardziej palącym powikłaniem cukrzycy typu 1 jest zawsze obecne ryzyko złej kontroli poziomu cukru we krwi: ciężka hipoglikemia i cukrzycowa kwasica ketonowa. Ostra hipoglikemia może rozwinąć się szybko, powodując dezorientację, utratę przytomności i drgawki. Przeciętnie osoby z cukrzycą typu 1 doświadczają hipoglikemii, która wymaga pomocy 16-20 razy na 100 osobolat, oraz zdarzenia prowadzącego do utraty przytomności lub napadu 2-8 razy na 100 osobolat. Ostre epizody hipoglikemii powodują 4-10% zgonów związanych z cukrzycą typu 1. Innym trwałym ryzykiem jest cukrzycowa kwasica ketonowa – stan, w którym brak insuliny powoduje, że komórki spalają tłuszcz, a nie cukier, wytwarzając toksyczne ketony jako produkt uboczny. 13-19% zgonów związanych z cukrzycą typu 1 jest spowodowanych kwasicą ketonową. Cukrzycowa kwasica ketonowa może powodować obrzęk mózgu (nagromadzenie płynu w mózgu). Jest to problem zagrażający życiu, a dzieci są bardziej narażone na obrzęk mózgu niż dorośli, co powoduje, że kwasica ketonowa jest najczęstszą przyczyną śmierci w cukrzycy dziecięcej.

Poza ostrymi powikłaniami cukrzycy, długotrwała hiperglikemia powoduje uszkodzenia naczyń, które mogą dotyczyć różnych części ciała. To uszkodzenie naczyń może objawiać się najbardziej jako choroba sercowo-naczyniowa , która według szacunków skraca życie przeciętnego chorego na cukrzycę typu 1 o 8–13 lat. Inne powikłania źle leczonej cukrzycy typu 1 mogą obejmować między innymi neuropatię cukrzycową i retinopatię cukrzycową . Jednak choroba sercowo-naczyniowa, a także neuropatia mogą mieć również podłoże autoimmunologiczne. Kobiety z cukrzycą typu 1 mają o 40% wyższe ryzyko zgonu w porównaniu z mężczyznami z cukrzycą typu 1.

Około 12 procent osób z cukrzycą typu 1 ma depresję kliniczną. Około 6% osób z cukrzycą typu 1 ma również celiakię , ale w większości przypadków nie występują objawy ze strony przewodu pokarmowego lub są błędnie przypisywane złej kontroli cukrzycy, gastroparezie lub neuropatii cukrzycowej. W większości przypadków celiakię rozpoznaje się po wystąpieniu cukrzycy typu 1. Związek celiakii z cukrzycą typu 1 zwiększa ryzyko powikłań, takich jak retinopatia i śmiertelność. Związek ten można wytłumaczyć wspólnymi czynnikami genetycznymi oraz stanem zapalnym lub niedoborami żywieniowymi spowodowanymi nieleczoną celiakią, nawet jeśli cukrzyca typu 1 zostanie zdiagnozowana jako pierwsza.

Zakażenie dróg moczowych

Osoby z cukrzycą wykazują zwiększoną częstość infekcji dróg moczowych . Powodem jest to, że dysfunkcja pęcherza występuje częściej u osób z cukrzycą niż u osób bez cukrzycy z powodu nefropatii cukrzycowej. Nefropatia, gdy jest obecna, może powodować zmniejszenie czucia pęcherza moczowego, co z kolei może powodować zwiększone zaleganie moczu, czynnik ryzyka infekcji dróg moczowych.

Seksualna dysfunkcja

Dysfunkcja seksualna u osób z cukrzycą jest często wynikiem czynników fizycznych, takich jak uszkodzenie nerwów i słabe krążenie, oraz czynników psychologicznych, takich jak stres i/lub depresja wywołana wymaganiami choroby.

Mężczyźni

Najczęstszymi problemami seksualnymi u mężczyzn z cukrzycą są problemy z erekcją i wytryskiem: „W przypadku cukrzycy naczynia krwionośne zaopatrujące tkankę erekcyjną prącia mogą stać się twarde i zwężone, uniemożliwiając odpowiednie dopływy krwi potrzebne do silnej erekcji. Uszkodzenie nerwów spowodowane słabą erekcją kontrola poziomu glukozy we krwi może również powodować, że ejakulacja przedostaje się do pęcherza zamiast przez penisa podczas wytrysku, co nazywa się wytryskiem wstecznym. Kiedy tak się dzieje, nasienie opuszcza ciało w moczu”. Inną przyczyną zaburzeń erekcji są reaktywne formy tlenu powstające w wyniku choroby. Przeciwutleniacze mogą pomóc w walce z tym.

Kobiety

Problemy seksualne są powszechne u kobiet cierpiących na cukrzycę, w tym zmniejszone czucie w genitaliach, suchość, trudności/niezdolność do orgazmu, ból podczas seksu i obniżone libido. Cukrzyca czasami obniża poziom estrogenów u kobiet, co może wpływać na nawilżenie pochwy. Mniej wiadomo o korelacji między cukrzycą a dysfunkcjami seksualnymi u kobiet niż u mężczyzn.

Doustne tabletki antykoncepcyjne mogą powodować zaburzenia równowagi cukru we krwi u kobiet z cukrzycą. Zmiany dawkowania mogą pomóc w rozwiązaniu tego problemu, z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych i powikłań.

Kobiety z cukrzycą typu 1 wykazują wyższy niż normalnie wskaźnik zespołu policystycznych jajników (PCOS). Powodem może być to, że jajniki są narażone na wysokie stężenia insuliny, ponieważ kobiety z cukrzycą typu 1 mogą mieć częstą hiperglikemię.

Zaburzenia autoimmunologiczne

Osoby z cukrzycą typu 1 są w grupie zwiększonego ryzyka rozwoju kilku chorób autoimmunologicznych , w szczególności problemów z tarczycą, zapalenia tarczycy Hashimoto i choroby Gravesa-Basedowa oraz celiakii . Cukrzycy typu 1 są również narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia reumatoidalnego zapalenia stawów , tocznia , autoimmunologicznego zapalenia żołądka , niedokrwistości złośliwej , bielactwa nabytego i choroby Addisona . Z drugiej strony, złożone zespoły autoimmunologiczne spowodowane mutacjami w genach związanych z odpornością AIRE (powodujące autoimmunologiczny zespół wielogruczołowy ), FoxP3 (powodujące zespół IPEX ) lub STAT3 obejmują cukrzycę typu 1 w swoim działaniu.

Epidemiologia

Cukrzyca typu 1 stanowi szacunkowo 10–15% wszystkich przypadków cukrzycy lub 11–22 milionów na całym świecie. W 2006 roku dotknęła 440.000 dzieci poniżej 14 roku życia i była główną przyczyną cukrzycy u dzieci poniżej 15 roku życia. Nieco częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet.

Stawki różnią się znacznie w zależności od kraju i regionu. Zapadalność jest najwyższa w Skandynawii, 30–60 nowych przypadków na 100 000 dzieci rocznie, średnia w Stanach Zjednoczonych i Europie Południowej (10–20 przypadków na 100 000 rocznie), a najniższa w Chinach, znacznej części Azji i Ameryce Południowej – 1– 3 przypadki na 100 000 rocznie.

W Stanach Zjednoczonych cukrzyca typu 1 i 2 dotknęła w 2015 roku około 208 000 młodych ludzi w wieku poniżej 20 lat. Co roku cukrzycę typu 1 diagnozuje się u ponad 18 000 młodych ludzi. Każdego roku około 234 051 Amerykanów umiera z powodu cukrzycy (typu I lub II) lub powikłań związanych z cukrzycą, a 69 071 uważa ją za główną przyczynę śmierci.

W Australii zdiagnozowano cukrzycę u około miliona osób, z czego 130 000 osób zdiagnozowano cukrzycę typu 1. Australia zajmuje 6. miejsce na świecie z dziećmi poniżej 14 roku życia. W latach 2000–2013 stwierdzono 31 895 nowych przypadków, z 2323 w 2013 r., co oznacza 10–13 przypadków na 100 000 osób rocznie. Mniej dotknięci są Aborygeni i mieszkańcy wysp Cieśniny Torresa.

Od lat pięćdziesiątych zapadalność na cukrzycę typu 1 na całym świecie stopniowo wzrastała średnio o 3–4% rocznie. Wzrost ten jest bardziej wyraźny w krajach, które rozpoczęły mniejszą zachorowalność na cukrzycę typu 1.

Historia

Cukrzycę typu 1 opisano jako chorobę autoimmunologiczną w latach 70. XX wieku, w oparciu o obserwacje, że u diabetyków z innymi niedoborami autoimmunologicznymi wykryto autoprzeciwciała przeciwko wysepkom. W latach 80. wykazano również, że terapie immunosupresyjne mogą spowolnić postęp choroby, co dodatkowo wspiera ideę, że cukrzyca typu 1 jest zaburzeniem autoimmunologicznym. Wcześniej używano nazwy cukrzyca młodzieńcza, ponieważ często po raz pierwszy jest ona diagnozowana w dzieciństwie.

Społeczeństwo i kultura

Szacuje się, że cukrzyca typu 1 i 2 powoduje 10,5 mld USD rocznych kosztów medycznych (875 USD miesięcznie na cukrzycę) i dodatkowe 4,4 mld USD kosztów pośrednich (366 USD miesięcznie na osobę z cukrzycą) w USA W Stanach Zjednoczonych 245 mld USD rocznie przypisuje się cukrzycę. Osoby, u których zdiagnozowano cukrzycę, ponoszą 2,3 razy wyższe koszty opieki zdrowotnej niż osoby, które nie mają cukrzycy. Jeden na dziesięć dolarów na opiekę zdrowotną wydaje się na osoby z cukrzycą typu 1 i 2.

Badania

Finansowanie badań nad cukrzycą typu 1 pochodzi od rządu, przemysłu (np. firm farmaceutycznych) i organizacji charytatywnych. Fundusze rządowe w Stanach Zjednoczonych są dystrybuowane za pośrednictwem National Institutes of Health , aw Wielkiej Brytanii za pośrednictwem National Institute for Health Research lub Medical Research Council . Fundacja Juvenile Diabetes Badań (JDRF), założona przez rodziców dzieci z cukrzycą typu 1, jest największym na świecie dostawcą finansowania charytatywnej opartej na badania nad cukrzycą typu 1. Inne organizacje charytatywne obejmują American Diabetes Association , Diabetes UK , Diabetes Research and Wellness Foundation , Diabetes Australia , Canadian Diabetes Association .

Zbadano szereg podejść, aby zrozumieć przyczyny i zapewnić leczenie typu 1.

Zapobieganie

Cukrzycy typu 1 nie można obecnie zapobiegać. W kilku próbach podjęto próby interwencji dietetycznych z nadzieją na zmniejszenie autoimmunizacji, która prowadzi do cukrzycy typu 1. Próby, w których wstrzymywano mleko krowie lub podawano niemowlętom mieszankę wolną od insuliny bydlęcej, zmniejszyły rozwój przeciwciał skierowanych przeciwko komórkom β, ale nie zapobiegły rozwojowi cukrzycy typu 1. Podobnie badania, w których osobom wysokiego ryzyka wstrzykiwano insulinę, insulinę doustną lub nikotynamid, nie zapobiegły rozwojowi cukrzycy.

Cyklosporyna A , środek immunosupresyjny , najwyraźniej powstrzymała niszczenie komórek beta (na podstawie zmniejszonego zużycia insuliny), ale jej toksyczność wobec nerek i inne działania niepożądane sprawiają, że jest wysoce nieodpowiednia do długotrwałego stosowania. Anty- CD3 , przeciwciała tym teplizumab i otelixizumab , zasugerował dowody zachowaniu wytwarzanie insuliny (czego dowodzi trwałego peptydu C produkcji) nowo zdiagnozowanych pacjentów z cukrzycą typu 1. W 2011 r. badania III fazy z otelixizumabem i teplizumabem nie wykazały skuteczności klinicznej, potencjalnie z powodu niewystarczającego schematu dawkowania. Przeciwciało anty- CD20 , rytuksymab , hamuje limfocyty B i wykazano, że wywołuje odpowiedź peptydu C trzy miesiące po rozpoznaniu cukrzycy typu 1, ale nie opisano długoterminowych skutków tego zjawiska.

Dieta

Dane sugerują, że gliadyna (białko obecne w glutenie ) może odgrywać rolę w rozwoju cukrzycy typu 1, ale mechanizm nie jest w pełni poznany. Zwiększona przepuszczalność jelit spowodowana glutenem, a następnie utrata funkcji bariery jelitowej, która umożliwia przenikanie substancji prozapalnych do krwi, może indukować odpowiedź autoimmunologiczną u osób genetycznie predysponowanych do cukrzycy typu 1. Istnieją dowody z eksperymentów przeprowadzonych na modelach zwierzęcych, że usunięcie glutenu z diety może zapobiec wystąpieniu cukrzycy typu 1, ale istnieją sprzeczne badania na ludziach.

Terapia genowa

Zaproponowano również terapię genową jako możliwe lekarstwo na cukrzycę typu 1.

Komórki macierzyste

Pluripotencjalne komórki macierzyste można wykorzystać do generowania komórek beta, ale wcześniej komórki te nie działały tak dobrze, jak normalne komórki beta. W 2014 roku wyprodukowano bardziej dojrzałe komórki beta, które po przeszczepieniu myszom uwalniały insulinę w odpowiedzi na poziom cukru we krwi. Zanim te techniki będą mogły być stosowane u ludzi, potrzeba więcej dowodów na bezpieczeństwo i skuteczność.

Szczepionka

Badane są szczepionki pod kątem leczenia lub zapobiegania cukrzycy typu 1 poprzez wywoływanie tolerancji immunologicznej na insulinę lub komórki beta trzustki. Podczas gdy badania kliniczne fazy II szczepionki zawierającej ałun i rekombinowany GAD65 , autoantygen związany z cukrzycą typu 1, były obiecujące, od 2014 r. faza III zakończyła się niepowodzeniem. Od 2014 r. inne podejścia, takie jak szczepionka DNA kodująca proinsulinę i fragment peptydowy insuliny, znajdowały się na wczesnym etapie rozwoju klinicznego. Szczepionka przeciwko rotawirusom i BCG są związane z mniejszym ryzykiem wystąpienia cukrzycy typu 1. Badania nadal przyglądają się szczepionce BCG przeciwko cukrzycy typu 1 od 2019 roku.

Wymiana narządów

Od 2016 r. sztuczna trzustka nadal wygląda obiecująco, a kwestie bezpieczeństwa wciąż są badane. W 2018 roku uznano je za stosunkowo bezpieczne.

Modele zwierzęce w badaniach DM typu 1

Modele zwierzęce są wykorzystywane w badaniach nad cukrzycą autoimmunologiczną, aby zrozumieć patogenezę i etiologię tej choroby oraz znaleźć i przetestować biomarkery prognostyczne i interwencje terapeutyczne. Obecnie dostępne modele T1D można podzielić na spontanicznie autoimmunologiczne, indukowane chemicznie, indukowane wirusem i indukowane genetycznie.

Spontaniczny autoimmunologiczny

  • Mysz bez otyłości z cukrzycą (NOD)

Mysz NOD jest najbardziej znanym i najczęściej używanym modelem zwierzęcym do badań nad DM typu 1. Jest to wsobny, genetycznie dobrze scharakteryzowany szczep myszy, u którego spontanicznie rozwija się T1D. Początek zapalenia wysp trzustkowych występuje w wieku 3-4 tygodni. Wysepki Langerhansa są infiltrowane przez limfocyty T CD4+, CD8+, komórki NK, limfocyty B, komórki dendrytyczne, makrofagi i neutrofile, podobnie jak proces chorobowy u ludzi. Zapalenie wysp prowadzi do zniszczenia komórek β, co skutkuje widocznym wystąpieniem T1D, który różni się w zależności od płci. Częstość występowania wynosi około 60-80% u kobiet i 10-30% u mężczyzn. Oprócz płci na wystąpienie T1D mają również wpływ warunki rozrodu, skład mikrobiomu jelitowego lub dieta. Myszy NOD są wykorzystywane do zrozumienia patogenezy i etiologii choroby, identyfikacji nowych autoantygenów i biomarkerów lub testowania nowych strategii interwencyjnych.

  • BioBreeding szczur podatny na cukrzycę (BB)

Szczur BB jest kolejnym szeroko stosowanym spontanicznym modelem doświadczalnym T1D. Początek cukrzycy występuje nawet u 90% osób (niezależnie od płci) w wieku 8–16 tygodni. Podczas zapalenia wysp trzustkowych naciekają limfocyty T, limfocyty B, makrofagi i komórki NK, z tą różnicą, że w przebiegu zapalenia wysp trzustkowych występuje znaczna redukcja limfocytów T CD4+ i prawie nieobecność limfocytów T CD8+. Wspomniana wcześniej limfopenia jest główną wadą tego modelu. Choroba charakteryzuje się hiperglikemią, hipoinsulinemią, utratą masy ciała, ketonurią i potrzebą leczenia insuliną w celu przeżycia. Szczury BB są wykorzystywane do badania genetycznych aspektów T1D, a także do badań interwencyjnych i nefropatii cukrzycowej.

  • LEW -1AR1 / -iddm (IDDM) szczur

Szczury LEW-1AR1/-iddm pochodzą od wrodzonych szczurów Lewisa i stanowią rzadszy spontaniczny model T1D. Te szczury rozwijają cukrzycę w wieku około 8-9 tygodni bez różnic między płciami, w przeciwieństwie do myszy NOD. U myszy LEW cukrzyca objawia się hiperglikemią, glikozurią, ketonurią i wielomoczem. Zaletą modelu jest progresja fazy przedcukrzycowej, która jest bardzo podobna do choroby u ludzi, z infiltracją wysepek przez komórki układu odpornościowego na około tydzień przed wystąpieniem hiperglikemii. Model ten jest odpowiedni do badań interwencyjnych lub do poszukiwania biomarkerów prognostycznych. Można również zaobserwować poszczególne fazy naciekania trzustki przez komórki układu odpornościowego. Zaletą kongenicznych myszy LEW jest również dobra żywotność po wystąpieniu T1D (w porównaniu z myszami NOD i szczurami BB).

Wywoływane chemicznie

Związki chemiczne aloksan i streptozotocyna (STZ) są powszechnie stosowane do wywoływania cukrzycy i niszczenia komórek β w modelach zwierzęcych myszy/szczurów. W obu przypadkach jest to cytotoksyczny analog glukozy, który przechodzi transport GLUT2 i gromadzi się w komórkach β, powodując ich zniszczenie. Chemicznie wywołane zniszczenie komórek β prowadzi do zmniejszonej produkcji insuliny, hiperglikemii i utraty wagi u zwierzęcia doświadczalnego. Tak przygotowane modele zwierzęce nadają się do badań nad lekami i terapiami obniżającymi poziom cukru we krwi (np. do testowania nowych preparatów insulinowych). Nadają się również do testowania terapii transplantacyjnych. Ich zaletą jest przede wszystkim niski koszt, wadą jest cytotoksyczność związków chemicznych.

Genetycznie wywołane

Najczęściej stosowanym genetycznie indukowanym modelem T1D jest tak zwana mysz AKITA (pierwotnie mysz C57BL/6NSIc). Rozwój cukrzycy u myszy AKITA spowodowany jest spontaniczną mutacją punktową w genie Ins2, który odpowiada za prawidłowy skład insuliny w retikulum endoplazmatycznym. Zmniejszona produkcja insuliny wiąże się wówczas z hiperglikemią, polidypsją i wielomoczem. Jeśli ciężka cukrzyca rozwinie się w ciągu 3-4 tygodni, myszy AKITA przeżywają nie dłużej niż 12 tygodni bez interwencji terapeutycznej. Z opisu etiologii choroby wynika, że ​​w przeciwieństwie do modeli samoistnych, wczesnym stadiom choroby nie towarzyszy zapalenie wysp trzustkowych. Myszy AKITA są wykorzystywane do testowania leków ukierunkowanych na redukcję stresu retikulum endoplazmatycznego, do testowania przeszczepów wysepek i do badania powikłań związanych z cukrzycą, takich jak nefropatia, współczulna neuropatia autonomiczna i choroby naczyniowe.

Indukowane wirusowo

Infekcje wirusowe odgrywają rolę w rozwoju wielu chorób autoimmunologicznych, w tym ludzkiej cukrzycy typu 1. Jednak mechanizmy, za pomocą których wirusy są zaangażowane w indukcję DM typu 1, nie są w pełni poznane. Modele indukowane wirusem są wykorzystywane do badania etiologii i patogenezy choroby, w szczególności pomagają nam odkryć mechanizmy, dzięki którym czynniki środowiskowe przyczyniają się lub chronią przed wystąpieniem DM typu 1. Do najczęściej stosowanych należą wirus Coxsackie, wirus limfocytowego zapalenia naczyniówki i opon mózgowo-rdzeniowych, wirus zapalenia mózgu i mięśnia sercowego oraz wirus szczura Kilham. Przykłady zwierząt indukowanych wirusem obejmują myszy NOD zakażone Coxsackie B4, które rozwinęły DM typu 1 w ciągu dwóch tygodni.

Bibliografia

Cytaty

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne