Kinaza tyrozynowa - Tyrosine kinase

Białkowa kinaza tyrozynowa
Białkowa kinaza tyrozynowa Hck.png
pdb 2HCK , renderowane w PyMOL
Identyfikatory
Symbol Pkinase_Tyr
Pfam PF07714
InterPro IPR001245
MĄDRY TyrKc
PROSITE PDOC00629
SCOP2 1apm / zakres / SUPFAM
Nadrodzina OPM 186
Białko OPM 2k1k
CDD cd00192
Membrana 3

Kinaza tyrozynowa jest enzymem , który może przenosić fosforan grupę z ATP do tyrozyny reszt specyficznych białek wewnątrz komórki. Działa jako przełącznik „włączony” lub „wyłączony” w wielu funkcjach komórkowych.

Kinazy tyrozynowe należą do większej klasy enzymów znanych jako kinazy białkowe, które również przyłączają fosforany do innych aminokwasów, takich jak seryna i treonina . Fosforylacja białek przez kinazy jest ważnym mechanizmem przekazywania sygnałów w komórce ( przekazywania sygnałów ) i regulowania aktywności komórkowej, takiej jak podział komórki .

Kinazy białkowe mogą ulec mutacji, utknąć w pozycji „włączonej” i spowodować nieuregulowany wzrost komórki, co jest niezbędnym krokiem do rozwoju nowotworu. Dlatego inhibitory kinaz, takie jak imatinib , są często skutecznymi lekami przeciwnowotworowymi.

Większość kinaz tyrozynowych ma powiązaną białkową fosfatazę tyrozynową , która usuwa grupę fosforanową.

Reakcja

Schemat procesu aktywacji.

Kinazy białkowe to grupa enzymów, które posiadają podjednostkę katalityczną, która przenosi gamma (końcowy) fosforan z trifosforanów nukleozydów (często ATP) na jedną lub więcej reszt aminokwasowych w łańcuchu bocznym substratu białkowego, powodując zmianę konformacyjną wpływającą na funkcję białka . Enzymy dzielą się na dwie szerokie klasy, scharakteryzowane pod względem specyficzności substratowej: specyficzne dla seryny/treoniny i specyficzne dla tyrozyny (temat tego artykułu).

Funkcjonować

Kinaza to duża rodzina enzymów, które są odpowiedzialne za katalizowanie przeniesienia grupy fosforylowej z donora trifosforanu nukleozydu, takiego jak ATP, na cząsteczkę akceptorową. Kinazy tyrozynowe katalizują fosforylację reszt tyrozynowych w białkach. Z kolei fosforylacja reszt tyrozyny powoduje zmianę funkcji białka, w którym są zawarte.

Fosforylacja reszt tyrozyny kontroluje szeroki zakres właściwości białek, takich jak aktywność enzymatyczna, lokalizacja subkomórkowa i interakcje między cząsteczkami. Ponadto kinazy tyrozynowe działają w wielu kaskadach przekazywania sygnałów, w których sygnały zewnątrzkomórkowe są przekazywane przez błonę komórkową do cytoplazmy i często do jądra , gdzie można zmodyfikować ekspresję genów. Wreszcie, mutacje mogą powodować konstytutywną aktywność niektórych kinaz tyrozynowych, czyli nieprzerwany stan funkcjonalny, który może przyczyniać się do inicjacji lub progresji nowotworu.

Kinazy tyrozynowe działają w różnych procesach, szlakach i działaniach i są odpowiedzialne za kluczowe zdarzenia w organizmie. Receptorowe kinazy tyrozynowe działają w sygnalizacji przezbłonowej, podczas gdy kinazy tyrozynowe w komórce działają w przekazywaniu sygnału do jądra. Aktywność kinazy tyrozynowej w jądrze obejmuje kontrolę cyklu komórkowego i właściwości czynników transkrypcyjnych . W ten sposób, faktycznie, aktywność kinazy tyrozynowej jest zaangażowana w mitogenezę lub indukcję mitozy w komórce; podczas tego procesu białka w cytozolu i białka w jądrze są fosforylowane na resztach tyrozyny. Wzrost i reprodukcja komórek może w pewnym stopniu zależeć od kinazy tyrozynowej. Zaobserwowano funkcję kinazy tyrozynowej w macierzy jądrowej , która nie obejmuje chromatyny, ale raczej jądrową otoczkę i „włóknistą sieć”, która służy do fizycznej stabilizacji DNA. Mówiąc konkretnie, Lyn , typ kinazy z rodziny Src, który został zidentyfikowany w macierzy jądrowej, wydaje się kontrolować cykl komórkowy . Kinazy tyrozynowe z rodziny Src są blisko spokrewnione, ale wykazują wiele różnych funkcji. Role lub ekspresje kinaz tyrozynowych z rodziny Src różnią się znacznie w zależności od typu komórki, a także podczas wzrostu i różnicowania komórek. Wiadomo, że ogólnie kinazy tyrozynowe z rodziny Lyn i Src działają w szlakach przekazywania sygnału. Istnieją dowody, że Lyn znajduje się na błonie komórkowej; Lyn jest związana zarówno fizycznie, jak i funkcjonalnie z różnymi cząsteczkami receptora.

Fibroblasty – rodzaj komórek, które syntetyzują macierz zewnątrzkomórkową i kolagen oraz biorą udział w gojeniu ran – zostały przekształcone przez poliomawirusa, wykazują wyższą aktywność tyrozyny w macierzy komórkowej. Ponadto ustalono, że aktywność kinazy tyrozynowej jest skorelowana z transformacją komórkową . Wykazano również, że fosforylacja antygenu środkowego T na tyrozynie jest również związana z transformacją komórkową, zmianą podobną do wzrostu lub rozmnażania komórek.

Przekazywanie siły mechanicznej i sygnałów regulacyjnych ma fundamentalne znaczenie dla normalnego przetrwania żywego organizmu. Białkowa kinaza tyrozynowa również odgrywa rolę w tym zadaniu. Tyrozynowa kinaza białkowa zwana pp125 jest prawdopodobnie pod wpływem adhezji ogniskowych komórek, na co wskazuje immunofluorescencyjna lokalizacja wspomnianej kinazy. Zrosty ogniskowe to struktury makromolekularne, które działają w przenoszeniu siły mechanicznej i sygnałów regulacyjnych. W środowisku naukowym pp125 jest również określany jako FAK (kinaza adhezji ogniskowej), ze względu na wspomnianą wyżej obecność w adhezji ogniskowych komórek. Tyrozynowa kinaza białkowa pp125 jest jednym z głównych białek zawierających fosfotyrozynę w nienaruszonych (nietransformowanych) komórkach fibroblastów ptaków i gryzoni (fibroblasty wyjaśniono szczegółowo powyżej). Fibroblasty to typ komórek odpowiedzialny za gojenie się ran i strukturę komórkową u zwierząt, a także szereg innych stosunkowo drobnych, ale ważnych zadań, które mają miejsce często lub okazjonalnie. Sekwencja i struktura pp125, w porównaniu z bazami danych National Biomedical Research Foundation i GenBank, może być dość unikalna, co oznacza, że ​​może być nowym członkiem rodziny białkowych kinaz tyrozynowych. Ta białkowa kinaza tyrozynowa jest unikalna do około 70% w porównaniu z niektórymi innymi białkowymi kinazami tyrozynowymi, co jest wartością niepodobną do rzeczywistych członków ustalonej rodziny białkowych kinaz tyrozynowych. Również obserwowana sekwencja aminokwasowa pośrednio wskazuje, że jest związana z cytoplazmą, co oznacza, że ​​jest jedną z wielu cytoplazmatycznych białkowych kinaz tyrozynowych. Została odkryta, gdy zaobserwowano, że rozpoznają ją przeciwciała monoklonalne. Przeciwciała monoklonalne z komórek embrionów kurzych transformowanych przez pp60v-src rozpoznają siedem różnych białek zawierających fosfotyrozynę. Jedno z tych przeciwciał monoklonalnych, nazwane 2A7, rozpoznaje pp125, co potwierdza ideę, że pp125 jest w rzeczywistości białkową kinazą tyrozynową.

Jak wyjaśniono szczegółowo powyżej, proliferacja komórkowa może w pewnej części zależeć od kinazy tyrozynowej. Zaobserwowano funkcję kinazy tyrozynowej w macierzy jądrowej. Lyn, rodzaj kinazy, który jako pierwszy odkryto w macierzy jądrowej, należy do rodziny kinaz tyrozynowych Src, które mogą znajdować się w jądrze różnicujących się kertynocytów prowokowanych wapniem. Lyn, w macierzy jądrowej, wśród otoczki jądrowej i „włókiennej sieci”, która fizycznie stabilizuje DNA, funkcjonuje w połączeniu z macierzą. Wydawało się również, że jest to uwarunkowane cyklem komórkowym. Udział białka Lyn w całkowitej aktywności kinazy tyrozynowej w macierzy jądrowej jest jednak nieznany; ponieważ Lyn został wydobyty tylko częściowo, nie można było przeprowadzić dokładnego pomiaru jego aktywności. Wskazania jako takie są następujące, zgodnie z Vegesną i in. (1996), polipeptydy Lyn są związane z aktywnością kinazy tyrozynowej w macierzy jądrowej. Wyekstrahowany Lyn był enzymatycznie aktywny, co wspierało ten pogląd.

Jeszcze inną możliwą i prawdopodobną rolą białkowej kinazy tyrozynowej jest to, że w przypadku niewydolności krążenia i dysfunkcji narządów wywołanej przez endotoksynę u szczurów, działanie inhibitorów tyrfostyny i genisteiny jest związane z białkową kinazą tyrozynową. Sygnały z otoczenia odbierane przez receptory w błonach komórkowych przekazywane są do cytoplazmy komórki. Sygnalizacja transbłonowa spowodowana receptorowymi kinazami tyrozynowymi, według Bae et al. (2009) opiera się w dużej mierze na interakcjach, na przykład, w których pośredniczy domena białka SH2; ustalono eksperymentalnie, że selektywność domeny białkowej SH2 jest funkcjonalna w pośredniczeniu w procesach komórkowych z udziałem kinazy tyrozynowej. Receptorowe kinazy tyrozynowe mogą tym sposobem wpływać na sygnalizację receptora czynnika wzrostu. Jest to jedna z bardziej podstawowych funkcji komunikacji komórkowej metazoans.

Rozporządzenie

Duże zmiany są czasami wywoływane, gdy na enzym kinazę tyrozynową wpływają inne czynniki. Jednym z czynników jest cząsteczka, która jest odwracalnie związana przez białko zwane ligandem. Wiele receptorowych kinaz tyrozynowych, choć z pewnością nie wszystkie, nie wykazuje aktywności kinazy białkowej, dopóki nie zostaną zajęte lub aktywowane przez jeden z tych ligandów. Chociaż więcej badań wskazuje, że receptory pozostają aktywne w endosomach, kiedyś sądzono, że endocytoza wywołana przez ligandy była zdarzeniem odpowiedzialnym za proces, w którym receptory są dezaktywowane. Aktywowane receptorowe receptory kinazy tyrozynowej są internalizowane (recyklowane z powrotem do systemu) w krótkim czasie i ostatecznie dostarczane do lizosomów, gdzie stają się sąsiadujące z hydrolazami kwasu katabolicznego, które biorą udział w trawieniu. Zinternalizowane kompleksy sygnalizacyjne odgrywają różne role w różnych receptorowych układach kinaz tyrozynowych, których specyfikę badano. Ponadto ligandy uczestniczą w wiązaniu odwracalnym, przy czym inhibitory wiążą się niekowalencyjnie (zahamowanie różnych typów zachodzi w zależności od tego, czy inhibitory te wiążą enzym, kompleks enzym-substrat, czy oba). Wielowartościowość, która jest cechą szczególnie interesującą niektóre osoby zajmujące się powiązanymi badaniami naukowymi, jest zjawiskiem charakteryzującym się równoczesnym wiązaniem kilku ligandów umieszczonych na jednej jednostce z kilkoma pokrywającymi się receptorami na drugiej. W każdym razie wiązanie liganda z jego partnerem jest widoczne ze względu na wpływ, jaki może mieć na funkcjonalność wielu białek. Receptorowe kinazy tyrozynowe aktywowane przez ligand, jak się je czasami nazywa, wykazują unikalną cechę. Gdy kinaza receptora tyrozynowego jest związana ze swoim ligandem, jest w stanie wiązać się z kinazą tyrozynową znajdującą się w cytozolu komórki.

Erytrocyty

Przykładem działania tego układu wyzwalającego jest proces, w którym regulowane jest tworzenie erytrocytów . Ssaki posiadają ten system, który zaczyna się w nerkach, gdzie wytwarzany jest sygnał rozwojowy. Sygnałem rozwojowym, zwanym także cytokiną , jest w tym przypadku erytropoetyna. (Cytokiny są kluczowymi regulatorami proliferacji i różnicowania komórek krwiotwórczych.) Aktywność erytropoetyny jest inicjowana przez aktywację krwiotwórczych receptorów cytokin. W regulacji erytrocytów erytropoetyna jest białkiem zawierającym 165 aminokwasów, które odgrywa rolę w aktywacji cytoplazmatycznej kinazy białkowej JAK. Wyniki niektórych nowszych badań wskazują również, że wspomniane receptory cytokiny działają z członkami rodziny kinaz tyrozynowych JAK . Receptory cytokin aktywują kinazy JAK. Powoduje to następnie fosforylację kilku białek sygnałowych znajdujących się w błonie komórkowej. To z kolei wpływa zarówno na stymulację receptorów, w których pośredniczy ligand, jak i na aktywację wewnątrzkomórkowego szlaku sygnałowego. Substraty kinaz JAK pośredniczą w niektórych odpowiedziach genów i nie tylko. Proces odpowiada również za pośredniczenie w produkcji komórek krwi. W tym przypadku erytropoetyna wiąże się z odpowiednim receptorem błony plazmatycznej, dimeryzując receptor. Dimer jest odpowiedzialny za aktywację kinazy JAK poprzez wiązanie. Reszty tyrozynowe zlokalizowane w domenie cytoplazmatycznej receptora erytropoetyny są w konsekwencji fosforylowane przez aktywowaną kinazę białkową JAK. Ogólnie rzecz biorąc, jest to również sposób, w jaki receptorowa kinaza tyrozynowa może być aktywowana przez ligand w celu regulacji tworzenia erytrocytów.

Inne przykłady

Istnieją dodatkowe przykłady aktywności białkowej kinazy tyrozynowej zależnej od czynnika, podobne do tego. Białko adaptorowe, takie jak Grb2, będzie wiązało się z resztami fosforanowo-tyrozynowymi pod wpływem receptorowych kinaz białkowych. Ten mechanizm jest zwykłym mechanizmem, który prowokuje interakcje białko-białko.

Ponadto, aby zilustrować dodatkową okoliczność, ustalono, że czynniki związane z insuliną wpływają na kinazę tyrozynową. Substraty receptora insuliny to cząsteczki, które działają w sygnalizacji poprzez regulację działania insuliny. Wiele enzymów receptorowych ma ściśle powiązaną strukturę i aktywność receptorowej kinazy tyrozynowej i ustalono, że podstawowym lub prototypowym enzymem receptora jest insulina. Każdy z substratów receptora insuliny IRS2 i IRS3 ma unikalną charakterystyczną funkcję i rozmieszczenie w tkankach, które służą wzmocnieniu zdolności sygnalizacyjnych na szlakach inicjowanych przez receptorowe kinazy tyrozynowe. Aktywowane cząsteczki IRS-1 wzmacniają sygnał wytwarzany przez insulinę. Natomiast układ receptora insuliny wydaje się zmniejszać skuteczność sygnalizacji endosomalnej.

Jako przykład pośredni zastosowano układ receptorowy naskórkowego czynnika wzrostu jako taki. Niektóre sygnały są w tym przypadku wytwarzane z rzeczywistej powierzchni komórki, ale inne sygnały wydają się pochodzić z wnętrza endosomów . Ta różnorodność funkcji może być środkiem do tworzenia sygnałów specyficznych dla liganda. Potwierdza to pogląd, że transport, termin określający modyfikację białek po translacji mRNA, może mieć kluczowe znaczenie dla funkcji sygnalizacji receptora.

Struktura

Wśród wielu cech strukturalnych, które można rozpoznać we wszystkich białkowych kinazach tyrozynowych, są miejsca wiązania ATP, trzy reszty, które uważa się za związane z funkcją trzeciej grupy fosforanowej (często nazywanej grupą gamma-fosforanową) Cząsteczka ATP związana z enzymem i możliwe miejsce katalityczne enzymu, który jest aminokwasem. Również bardzo powszechne wśród białkowych kinaz tyrozynowych są dwie sekwencje peptydowe.

W Protein Data Bank dostępnych jest ponad 100 trójwymiarowych struktur kinaz tyrozynowych . Przykładem jest PDB : 1IRK , struktura krystaliczna domeny kinazy tyrozynowej ludzkiego receptora insuliny .

Rodziny

Kinazy tyrozynowe dzielą się na dwie główne rodziny:

W ludzkim genomie znaleziono ponad 90 białkowych kinaz tyrozynowych (PTK). Są one podzielone na dwie klasy, receptorowe i niereceptorowe kinazy tyrozynowe.

Chwytnik

Dalsze informacje: receptor kinazy tyrozynowej

Do 2004 roku znanych było 58 receptorowych kinaz tyrozynowych (RTK), pogrupowanych w 20 podrodzin. Odgrywają kluczową rolę w różnych aktywnościach komórkowych, w tym wzroście (poprzez sygnalizację neurotrofin), różnicowaniu , metabolizmie, adhezji, ruchliwości, śmierci. RTK składają się z domeny zewnątrzkomórkowej, która jest zdolna do wiązania specyficznego liganda, domeny transbłonowej i wewnątrzkomórkowej domeny katalitycznej, która jest zdolna do wiązania i fosforylacji wybranych substratów. Wiązanie liganda z regionem zewnątrzkomórkowym powoduje szereg przekształceń strukturalnych w RTK, które prowadzą do jej aktywacji enzymatycznej. W szczególności ruch niektórych części domeny kinazy daje swobodny dostęp do adenozynotrifosforanu (ATP) i substratu do miejsca aktywnego. To uruchamia kaskadę zdarzeń poprzez fosforylację białek wewnątrzkomórkowych, które ostatecznie przekazują („transdukują”) sygnał zewnątrzkomórkowy do jądra, powodując zmiany w ekspresji genów. Wiele RTK jest zaangażowanych w onkogenezę , albo przez mutację genu, translokację chromosomów, albo po prostu przez nadekspresję. W każdym przypadku, wynikiem jest hiper-aktywną kinazę, która nadaje nieprawidłowej, niezależną od ligandu, nieregulowany bodźca wzrostu na nowotworowych komórkach.

Cytoplazmatyczna/niereceptorowa

Dalsze informacje: niereceptorowa kinaza tyrozynowa

U ludzi występują 32 cytoplazmatyczne białkowe kinazy tyrozynowe ( EC 2.7.10.2 ).

Pierwszą zidentyfikowaną niereceptorową kinazą tyrozynową było białko onkogenne v-src . Większość komórek zwierzęcych zawierają jeden lub więcej członków Src rodziny kinaz tyrozynowych. Stwierdzono, że wirus mięsaka kurczaka zawiera zmutowane wersje normalnego komórkowego genu Src. Zmutowany gen v- src utracił normalne wbudowane hamowanie aktywności enzymu, które jest charakterystyczne dla komórkowych genów SRC (c- src ). Stwierdzono, że członkowie rodziny SRC regulują wiele procesów komórkowych. Na przykład, receptor antygenu komórek T prowadzi do sygnalizacji wewnątrzkomórkowej przez aktywację Lck i Fyn , dwóch białek, które są strukturalnie podobne do Src .

Znaczenie kliniczne

Główny artykuł: Inhibitor kinazy białkowej

Kinazy tyrozynowe są dziś szczególnie ważne ze względu na ich implikacje w leczeniu raka . Mutacja, która powoduje konstytutywną aktywność pewnych kinaz tyrozynowych, została powiązana z kilkoma nowotworami. Imatinib (znaki handlowe Gleevec i Glivec) to lek zdolny do wiązania katalitycznego szczeliny tych kinaz tyrozynowych, hamując jego aktywność.

Aktywność kinazy tyrozynowej jest również istotnie zaangażowana w inne zdarzenia, które czasami są uważane za wysoce niekorzystne. Na przykład zwiększona aktywność enzymu powiązana jest z zaburzeniem funkcji pewnych układów, takich jak podział komórek. Uwzględniono również liczne choroby związane z miejscowym stanem zapalnym, takie jak miażdżyca i łuszczyca, lub stany zapalne ogólnoustrojowe, takie jak posocznica i wstrząs septyczny. Wiele wirusów atakuje funkcję kinazy tyrozynowej podczas infekcji. Wirus polioma wpływa na aktywność kinazy tyrozynowej wewnątrz macierzy jądrowej. Fibroblasty to komórki zaangażowane w gojenie ran i tworzenie struktury komórkowej w komórkach ssaków. Gdy komórki te są transformowane przez wirusa polioma, obserwuje się wyższą aktywność tyrozyny w macierzy komórkowej, która jest również skorelowana z proliferacją komórek. Innym wirusem atakującym kinazę tyrozynową jest wirus mięsaka Rousa , retrowirus wywołujący mięsaka u kurczaków. Zainfekowane komórki wykazują oczywiste modyfikacje struktury i regulację wzrostu komórek, co jest niezwykle niezwykłe. Białkowe kinazy tyrozynowe kodowane przez wirusa mięsaka Rousa powodują transformację komórkową i są nazywane onkoproteinami. Ponadto kinaza tyrozynowa może czasami nieprawidłowo funkcjonować w taki sposób, że prowadzi do niedrobnokomórkowego raka płuc. Powszechny, rozpowszechniony nowotwór, niedrobnokomórkowy rak płuc, jest przyczyną śmierci większej liczby osób niż łączna liczba przypadków raka piersi, jelita grubego i prostaty łącznie.

Badania wykazały, że fosforylacja białek zachodzi na resztach tyrozyny przez zarówno receptor transbłonowy, jak i białkowe kinazy tyrozynowe związane z błoną w normalnych komórkach. Fosforylacja odgrywa znaczącą rolę w sygnalizacji komórkowej, która reguluje liczbę i różnorodność czynników wzrostu. Dowodem na to jest obserwacja, że ​​komórki dotknięte wirusem mięsaka Rousa wykazują oczywiste modyfikacje strukturalne i całkowity brak normalnej regulacji wzrostu komórek. Onkoproteiny kodowane przez wirusa mięsaka Rousa to białkowe kinazy tyrozynowe, które są przyczyną i są wymagane do tej transformacji komórkowej. Aktywność fosforylacji tyrozyny również wzrasta lub spada w połączeniu ze zmianami w składzie komórek i regulacją wzrostu. W ten sposób pewna transformacja wykazywana przez komórki jest zależna od roli, jaką wykazuje kinaza tyrozynowa. Białkowe kinazy tyrozynowe odgrywają główną rolę w aktywacji limfocytów . Ponadto są one funkcjonalne w pośredniczeniu w szlakach komunikacyjnych w typach komórek, takich jak chromafina nadnercza, płytki krwi i komórki nerwowe.

Kinaza tyrozynowa może stać się nieregulowanym enzymem w organizmie z powodu omawianych wpływów, takich jak mutacje i inne. To zachowanie powoduje spustoszenie; podstawowe procesy ulegają dezorganizacji. Systemy, na których opiera się organizm, działają nieprawidłowo, często powodując nowotwory. Zapobieganie tego typu okolicznościom jest wysoce pożądane. Wiele badań już zwróciło uwagę na znaczący wpływ, jaki inhibitory radykalnie działających enzymów białkowej kinazy tyrozynowej mają na pokrewne dolegliwości. (Patrz Inhibitor kinazy tyrozynowej )

Niedrobnokomórkowego raka płuca

Odpowiedź raka na inhibitor kinazy tyrozynowej oceniano w badaniu klinicznym. W tym przypadku gefitynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej. Nieprawidłowe działanie kinazy tyrozynowej może prowadzić do niedrobnokomórkowego raka płuc . Gefitynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej ukierunkowanym na receptor naskórkowego czynnika wzrostu , wywołującym korzystne wyniki u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Powszechny, rozpowszechniony nowotwór, niedrobnokomórkowy rak płuc, jest przyczyną śmierci większej liczby osób niż rak piersi, jelita grubego i prostaty łącznie. To silna motywacja do prowadzenia badań nad inhibitorami kinazy tyrozynowej jako potencjalnymi celami w leczeniu raka. Gefitynib, działający jako inhibitor kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu, łagodził objawy związane z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i powodował regresję guza radiologicznego. Jest to przykład skuteczności takiego inhibitora. Proces hamowania pokazuje, jak rak się utrzymuje. Mutacje w receptorze naskórkowego czynnika wzrostu aktywują szlaki sygnałowe, które promują przeżycie komórek. Komórki niedrobnokomórkowego raka płuca stają się zależne od tych sygnałów przeżycia. Hamowanie sygnałów przeżycia przez gefitynib może być czynnikiem przyczyniającym się do jego skuteczności jako leku w leczeniu raka niedrobnokomórkowego.

Gefitynib jest dobrze znoszony przez ludzi, a leczenie spowodowało poprawę objawów o 43% (z 95% pewnością w przedziale 33%-53%) u pacjentów, którzy otrzymali 250 mg gefitynibu i 35% (z 95% pewnością w 26%-45% przedział) dla tych, którzy otrzymali 500 mg. W badaniu receptor naskórkowego czynnika wzrostu wykazał szybką odpowiedź na inhibitor, o czym świadczy złagodzenie objawów raka. W każdej grupie poprawę odnotowano po jednym tygodniu leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu. Podawanie gefitynibu raz dziennie powodowało „szybką” poprawę objawów i regresję guza u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. W dziedzinie badań medycznych jest to szczególnie znaczący przykład zastosowania inhibitora do leczenia raka związanego z kinazą tyrozynową. Chemioterapia, chirurgia i radioterapia były jedynymi ważnymi opcjami dostępnymi przed odkryciami dokonanymi w tym badaniu. Działania niepożądane doustnego leczenia gefitynibem raz dziennie uznano za istotne. Biegunkę odnotowano u 57% pacjentów w grupie 250 mg i 75% w grupie 500 mg. Jeden pacjent miał biegunkę cięższą niż stopnia 2., z maksymalnie sześcioma wypróżnieniami w ciągu jednego dnia. Również śmierć nastąpiła prawdopodobnie z powodu leczenia inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu; jednak korelacja nie jest do końca jasna. Ponadto toksyczność skórną zaobserwowano u 62% pacjentów w grupie 250 mg. Niemniej jednak skutki uboczne gefitynibu były tylko „na ogół łagodne, możliwe do opanowania, niekumulacyjne i odwracalne”. Niestety zaprzestanie przyjmowania inhibitora może być jedyną strategią odwrócenia niekorzystnych objawów. Gefitynib nadal stanowi dość bezpieczną i skuteczną terapię w porównaniu z innymi terapiami przeciwnowotworowymi.

Ponadto receptor naskórkowego czynnika wzrostu odgrywa kluczową rolę w onkogenezie , czyli wytwarzaniu nowego guza. Do 2010 roku opracowano również dwa przeciwciała monoklonalne i inny drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozynowej o nazwie Erlotynib do leczenia raka.

12 lipca 2013 r. FDA zatwierdziła afatynib „wielokrotny receptor, nieodwracalne TKI” do leczenia pierwszego rzutu pacjentów z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), u których guzy mają mutację receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR)

Przewlekła białaczka szpikowa

BCR-ABL jest konstytutywnie aktywowaną kinazą tyrozynową, która jest związana z przewlekłą białaczką szpikową. Powstaje z genu fuzyjnego, gdy fragmenty chromosomów 9 i 22 odrywają się i zamieniają miejscami. Gen ABL z chromosomu 9 łączy się z genem BCR na chromosomie 22, tworząc gen fuzyjny BCR-ABL. Aktywność kinazy tyrozynowej jest kluczowa dla transformacji BCR-ABL. Dlatego jego zahamowanie łagodzi objawy nowotworowe. Wśród obecnie dostępnych inhibitorów do leczenia CML są imatynib , dazatynib , nilotynib , bosutynib i ponatynib .

Guzy podścieliskowe przewodu pokarmowego

Wiadomo, że nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) wytrzymują chemioterapię raka i nie reagują na żadną terapię (w 2001 r.) w zaawansowanych przypadkach. Jednak inhibitor kinazy tyrozynowej STI571 (imatinib) jest skuteczny w leczeniu pacjentów z przerzutowymi nowotworami podścieliska przewodu pokarmowego. Guzy podścieliskowe przewodu pokarmowego składają się z grupy nowotworów mezenchymalnych, które powstają z komórek prekursorowych tworzących tkankę łączną w przewodzie pokarmowym. Większość z tych guzów znajduje się w żołądku, chociaż mogą być również zlokalizowane w jelicie cienkim lub w innym miejscu przewodu pokarmowego. Komórki tych guzów posiadają receptor czynnika wzrostu związany z aktywnością kinazy tyrozynowej. Ten receptor czynnika wzrostu nazywa się c-kit i jest wytwarzany przez protoonkogen ( c-kit ). Mutacja c-kit powoduje konstytutywną aktywność kinazy tyrozynowej, która prowadzi do rakowych guzów podścieliskowych przewodu pokarmowego. Wyniki mutacji c-kit obejmują nieograniczoną aktywność kinazy tyrozynowej i proliferację komórek, nieregulowaną fosforylację c-kit i zakłócenie niektórych szlaków komunikacyjnych. Terapia imatynibem może hamować nieprawidłowe mechanizmy sygnalizacji komórkowej w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego. Prowadzi to do znaczących odpowiedzi u pacjentów i trwałej kontroli choroby. Do 2001 roku nie było już wątpliwości, że ten inhibitor może być skuteczny i bezpieczny u ludzi. W podobny sposób stwierdzono, że inhibitor białkowej kinazy tyrozynowej STI571 znacząco zmniejsza fizyczną wielkość guzów; zmniejszyły się o około 65% w ciągu 4 miesięcy prób i nadal się zmniejszały. Nie pojawiły się nowe zmiany, a wiele przerzutów do wątroby całkowicie zniknęło. Pojedynczy pacjent w badaniu pozostał zdrowy po leczeniu. Nie ma skutecznych sposobów leczenia zaawansowanych nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego, ale STI571 stanowi skuteczne leczenie we wczesnym stadium raka związanego z konstytutywnie aktywną c-kit, poprzez hamowanie niekorzystnej aktywności kinazy tyrozynowej.

Inhibitory

Główny artykuł: inhibitor kinazy tyrozynowej

Aby zmniejszyć aktywność enzymów, cząsteczki inhibitora wiążą się z enzymami. Zmniejszenie aktywności enzymów może wyłączyć patogen lub skorygować nieprawidłowo funkcjonujący system; w związku z tym opracowano wiele inhibitorów enzymów do stosowania jako leki przez ogół społeczeństwa.

GIST i Imatinib

Guzy podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) to nowotwory mezenchymalne, które atakują przewód pokarmowy. Możliwości leczenia były ograniczone. Jednak imatinib , jako inhibitor nieprawidłowo działającego enzymu, może być skuteczny.

Przewlekła białaczka szpikowa i nilotynib

Jeśli imatynib nie działa, pacjenci z zaawansowaną przewlekłą białaczką szpikową mogą stosować nilotynib , dazatynib , bosutynib , ponatynib lub inny inhibitor nieprawidłowego enzymu wywołującego białaczkę. Inhibitor ten jest wysoce selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Bcr- Abl .

Inni

Sunitynib jest doustnym inhibitorem kinazy tyrozynowej, który działa na receptor naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR), płytkopochodnego czynnika wzrostu receptora (PDGFR), receptorów czynnika komórek pnia i czynnik stymulujący tworzenie kolonii-1 receptor (Burstein i in., 2008)

Gefitynib i erlotynib hamują domenę kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i mogą być stosowane w leczeniu raka płuc i trzustki, gdzie często występuje nadekspresja tej kinazy tyrozynowej receptora powierzchniowego.

Można również pośredniczyć w inhibitorach kinaz. Sygnalizacja parakrynna pośredniczy w odpowiedzi na inhibitory kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostu. W tym celu parakryna aktywuje receptor naskórkowego czynnika wzrostu w komórkach śródbłonka guza.

Dazatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej Src , który jest skuteczny zarówno jako środek senolityczny , jak i terapia przewlekłej białaczki szpikowej .

Przykłady

Białka ludzkie zawierające tę domenę obejmują:

AATK ; ABL ; ABL2 ; ALK ; AXL ; BLK ; Bmx ; BTK ; CSF1R ; CSK ; DDR1 ; DDR2 ; EGFR ; EPHA1 ; EPHA2 ; EPHA3 ; EPHA4 ; EPHA5 ; EPHA6 ; EPHA7 ; EPHA8 ; EPHA10 ; EPHB1 ; EPHB2 ; EPHB3 ; EPHB4 ; EPHB6 ; ERBB2 ; ERBB3 ; ERBB4 ; FER ; FES ; FGFR1 ; FGFR2 ; FGFR3 ; FGFR4 ; FGR ; FLT1 ; FLT3 ; FLT4 ; FRK ; FYN ; GSG2 ; HCK ; IGF1R ; ILK ; INSR ; INSRR ; IRAK4 ; ITK ; JAK1 ; JAK2 ; JAK3 ; KDR ; ZESTAW ; KSR1 ; LCK ; LMTK2 ; LMTK3 ; LTK ; LYN ; MATK ; MERTK ; MET ; MLTK ; MST1R ; PIŻMO ; NPR1 ; NTRK1 ; NTRK2 ; NTRK3 ; PDGFRA ; PDGFRB ; PLK4 ; PTK2 ; PTK2B ; PTK6 ; PTK7 ; RET ; ROR1 ; ROR2 ; ROS1 ; RYK ; SGK493 ; SRC ; SRMS ; STYK1 ; SYK ; TWE ; TEK ; TEX14 ; TIE1 ; TNK1 ; TNK2 ; TNNI3K ; TXK ; TYK2 ; TYRO3 ; TAK1 ; ZAP70

Zobacz też

Bibliografia

Zewnętrzne linki