Cykl mocznikowy - Urea cycle
Cyklu mocznika (również znany jako cyklu ornityny ) jest cykl biochemicznych reakcji, które wytwarza mocznika (NH 2 ) 2 CO z amoniaku (NH 3 ). Cykl ten występuje w organizmach ureotelicznych . Cykl mocznikowy przekształca wysoce toksyczny amoniak w mocznik w celu wydalenia. Cykl ten był pierwszym odkrytym cyklem metabolicznym ( Hans Krebs i Kurt Henseleit , 1932), pięć lat przed odkryciem cyklu TCA . Cykl ten został szczegółowo opisany później przez Ratnera i Cohena. Cykl mocznikowy odbywa się przede wszystkim w wątrobie iw mniejszym stopniu w nerkach .
Funkcjonować
Katabolizm aminokwasów powoduje powstawanie odpadowego amoniaku. Wszystkie zwierzęta potrzebują sposobu na wydalenie tego produktu. Większość organizmów wodnych lub organizmów amonotelicznych wydala amoniak bez jego przekształcania. Organizmy, które nie mogą łatwo i bezpiecznie usunąć azotu w postaci amoniaku, przekształcają go w mniej toksyczną substancję, taką jak mocznik , poprzez cykl mocznikowy, który występuje głównie w wątrobie. Mocznik wytwarzany przez wątrobę jest następnie uwalniany do krwiobiegu , skąd wędruje do nerek i jest ostatecznie wydalany z moczem . Cykl mocznikowy jest niezbędny dla tych organizmów, ponieważ brak eliminacji azotu lub amoniaku z organizmu może być bardzo szkodliwy. U gatunków, w tym ptaków i większości owadów , amoniak jest przekształcany w kwas moczowy lub jego sól moczanową , która jest wydalana w postaci stałej .
Reakcje
Cały proces przekształca dwie grupy aminowe, jedną z NH+
4i jeden z asparaginianu i atom węgla z HCO−
3, do stosunkowo nietoksycznego produktu wydalania mocznika . Dzieje się to kosztem czterech „wysokoenergetycznych” wiązań fosforanowych (3 ATP zhydrolizowane do 2 ADP i jedno AMP ). Konwersja z amoniaku do mocznika odbywa się w pięciu głównych etapach. Pierwsza jest potrzebna, aby amoniak mógł wejść do cyklu, a kolejne cztery są częścią samego cyklu. Aby wejść do cyklu, amoniak jest przekształcany w fosforan karbamoilu . Cykl mocznikowy składa się z czterech reakcji enzymatycznych: jednej mitochondrialnej i trzech cytozolowych . Wykorzystuje 6 enzymów.
| Krok | Reagenty | Produkty | Katalizowane przez | Lokalizacja |
|---|---|---|---|---|
| 1 | NH 3 + HCO− 3+ 2 ATP |
fosforan karbamoilu + 2 ADP + P i | CPS1 | mitochondria |
| 2 | fosforan karbamoilu + ornityna | cytrulina + P i | OTC , cynk, biotyna | mitochondria |
| 3 | cytrulina + asparaginian + ATP | argininobursztynian + AMP + PP i | TYŁEK | cytozol |
| 4 | argininobursztynian | arginina + fumaran | ASL | cytozol |
| 5 | argininy + H 2 O | ornityna + mocznik | ARG1 , mangan | cytozol |
- Reakcje cyklu mocznikowego
1 l - ornityny
2 karbamoilofosforanowej
3 L - cytrulina
4 argininobursztynianową
5 fumaran
6 l - arginina
7 mocznik
L -Asp L - asparaginian
CPS 1 karbamoilofosforanowej syntetazy I
OTC ornityna transkarbamoilazę
ASS syntetazy argininobursztynianu
npm liazę argininobursztynianową
ARG1 arginaza 1
Pierwsza reakcja: wejście w cykl mocznikowy
Przed rozpoczęciem cyklu mocznikowego amoniak jest przekształcany w fosforan karbamoilu. Reakcja jest katalizowana przez syntetazę fosforanu karbamoilu I i wymaga użycia dwóch cząsteczek ATP . Fosforan karbamoilu wchodzi następnie w cykl mocznikowy.
Etapy cyklu mocznikowego
- Fosforan karbamoilu przekształca się w cytrulinę . W przypadku katalizy przez transkarbamoilazę ornityny , grupa fosforanu karbamoilu jest przekazywana ornitynie i uwalnia grupę fosforanową.
- Reakcja kondensacji następuje od grupy aminowej asparaginianu i grupą karbonylową cytruliny na postać argininobursztynianową . Ta reakcja jest zależna od ATP i jest katalizowana przez syntetazę argininobursztynianową .
- Argininobursztynian ulega rozszczepieniu przez argininosukcynazę, tworząc argininę i fumaran .
- Arginina jest rozszczepiana przez arginazę na mocznik i ornitynę. Ornityna jest następnie transportowana z powrotem do mitochondriów, aby ponownie rozpocząć cykl mocznikowy.
Ogólne równanie reakcji
W pierwszej reakcji NH+
4+ HCO−
3jest równoważne NH 3 + CO 2 + H 2 O .
Zatem ogólne równanie cyklu mocznikowego to:
- NH 3 + CO 2 + asparaginian + 3 ATP + 3 H 2 O → mocznik + fumaran + 2 ADP + 2 P i + AMP + PP i + H 2 O
Ponieważ fumaran otrzymuje się usuwając NH 3 z asparaginianu (za pomocą reakcji 3 i 4) oraz PP i + H 2 O → 2 P i , równanie można uprościć w następujący sposób:
Zauważ, że reakcje związane z cyklem mocznikowym powodują również produkcję 2 NADH , więc ogólna reakcja uwalnia nieco więcej energii niż zużywa. NADH jest wytwarzany na dwa sposoby:
- Jedna cząsteczka NADH jest wytwarzana przez enzym dehydrogenazę glutaminianową w konwersji glutaminianu do amonu i α-ketoglutaranu . Glutaminian jest nietoksycznym nośnikiem grup aminowych. Zapewnia to jon amonowy używany w początkowej syntezie fosforanu karbamoilu.
- Fumaran uwolniony w cytozolu jest uwodniony do jabłczanu przez fumarazę cytozolową . Jabłczan ten jest następnie utleniany do szczawiooctanu przez dehydrogenazę jabłczanową cytozolu , generując zredukowany NADH w cytozolu. Szczawiooctan jest jednym z ketokwasów preferowanych przez transaminazy i dlatego będzie zawracany do asparaginianu , utrzymując przepływ azotu do cyklu mocznikowego.
Możemy to podsumować, łącząc reakcje:
- CO 2 + glutaminian + asparaginian + 3 ATP + 2 NAD + + 3 H 2 O → mocznik + α-ketoglutaran + szczawiooctan + 2 ADP + 2 P i + AMP + PP i + 2 NADH
Dwa wyprodukowane NADH mogą dostarczać energii do tworzenia 5 ATP (cytozolowy NADH dostarcza 2,5 ATP z transporterem jabłczanowo-asparaginowym w ludzkiej komórce wątroby), produkcji netto dwóch wysokoenergetycznych wiązań fosforanowych dla cyklu mocznikowego. Jednakże, jeśli glukoneogeneza zachodzi w cytozolu, ten ostatni równoważnik redukujący jest wykorzystywany do napędzania odwrócenia etapu GAPDH zamiast generowania ATP.
Los szczawiooctanu to albo wytworzenie asparaginianu poprzez transaminację, albo przekształcenie w fosfoenolopirogronian , który jest substratem glukoneogenezy .
Produkty cyklu mocznikowego
Jak wspomniano powyżej, wiele kręgowców wykorzystuje cykl mocznikowy do tworzenia mocznika z amonu, aby amon nie uszkadzał organizmu. Chociaż jest to pomocne, istnieją inne skutki cyklu mocznikowego. Na przykład: zużycie dwóch ATP, produkcja mocznika, wytwarzanie H+, łączenie HCO3- i NH4+ do form, w których można go zregenerować, wreszcie zużycie NH4+.
Rozporządzenie
Kwas N- acetyloglutaminowy
Synteza fosforanu karbamoilu i cykl mocznikowy są uzależnione od obecności kwasu N- acetyloglutaminowego (NAcGlu), który allosterycznie aktywuje CPS1 . NAcGlu jest obowiązkowym aktywatorem syntetazy fosforanu karbamoilu. Synteza NAcGlu przez syntazę N- acetyloglutaminianu (NAGS) jest stymulowana zarówno przez Arg, allosteryczny stymulator NAGS, jak i Glu, produkt reakcji transaminacji i jeden z substratów NAGS, z których oba są podwyższone, gdy poziom wolnych aminokwasów jest podwyższony. Tak więc Glu jest nie tylko substratem dla NAGS, ale służy również jako aktywator cyklu mocznikowego.
Stężenia substratu
Pozostałe enzymy cyklu są kontrolowane przez stężenia ich substratów. Zatem dziedziczne niedobory enzymów cyklu innych niż ARG1 nie skutkują znaczącym spadkiem produkcji mocznika (w przypadku całkowitego braku jakiegokolwiek enzymu cyklu, śmierć następuje wkrótce po urodzeniu). Raczej narasta substrat z niedoborem enzymu, zwiększając szybkość reakcji z niedoborem do normy.
Anomalne nagromadzenie się podłoża nie jest jednak bez kosztów. Stężenia substratu wzrastają przez cały cykl z powrotem do NH+
4, co powoduje hiperamonemię (podwyższone [ NH+
4] P ).
Chociaż główna przyczyna NH+
4toksyczność nie jest do końca poznana, wysoki [ NH+
4] bardzo obciąża NH+
4-układ oczyszczania, zwłaszcza w mózgu (objawy niedoborów enzymów cyklu mocznikowego obejmują niepełnosprawność intelektualną i letarg ). Ten system oczyszczania obejmuje GLUD1 i GLUL , które zmniejszają pule 2-oksoglutaranu (2OG) i Glu. Mózg jest najbardziej wrażliwy na wyczerpywanie się tych pul. Ubytek 2OG zmniejsza tempo TCAC , podczas gdy Glu jest zarówno neuroprzekaźnikiem, jak i prekursorem GABA , innego neuroprzekaźnika. [1] (str.734)
Powiązanie z cyklem kwasu cytrynowego
Cykl mocznikowy i cykl kwasu cytrynowego są niezależnymi cyklami, ale są ze sobą powiązane. Jeden z atomów azotu w cyklu mocznikowym otrzymuje się z transaminacji szczawiooctanu w asparaginian. Fumaran wytworzony w trzecim etapie jest również produktem pośrednim w cyklu kwasu cytrynowego i jest zawracany do tego cyklu.
Zaburzenia cyklu mocznikowego
Zaburzenia cyklu mocznikowego są rzadkie i dotykają około jednej na 35 000 osób w Stanach Zjednoczonych . Mogą wystąpić defekty genetyczne enzymów biorących udział w cyklu, które zwykle pojawiają się w ciągu kilku dni po urodzeniu. Nowo narodzone dziecko zazwyczaj doświadcza różnych napadów wymiotów i okresów letargu . Ostatecznie niemowlę może zapaść w śpiączkę i rozwinąć uszkodzenie mózgu . Noworodki z UCD są znacznie bardziej narażone na komplikacje lub śmierć z powodu przedwczesnych badań przesiewowych i błędnie zdiagnozowanych przypadków. Najczęstszą błędną diagnozą jest posocznica noworodkowa . Objawy UCD mogą występować w ciągu pierwszych 2-3 dni życia, ale obecna metoda uzyskania potwierdzenia wynikami badań może trwać zbyt długo. Może to potencjalnie spowodować komplikacje, takie jak śpiączka lub śmierć.
Zaburzenia cyklu mocznikowego można również zdiagnozować u dorosłych, a objawy mogą obejmować epizody majaczenia , letarg i objawy podobne do udaru . Oprócz tych objawów, jeśli cykl mocznikowy zaczyna działać nieprawidłowo w wątrobie , pacjent może mieć marskość wątroby . Może to również prowadzić do sarkopenii (utraty masy mięśniowej). Mutacje prowadzą do niedoborów różnych enzymów i transporterów biorących udział w cyklu mocznikowym i powodują zaburzenia cyklu mocznikowego. Jeśli osoby z defektem któregokolwiek z sześciu enzymów stosowanych w cyklu spożywają aminokwasy w ilości przekraczającej to, co jest konieczne do zaspokojenia minimalnego dziennego zapotrzebowania, wytwarzany amoniak nie będzie mógł zostać przekształcony w mocznik. Osoby te mogą doświadczać hiperamonemii lub narastania cyklu pośredniego.
Zaburzenia indywidualne
- Niedobór syntazy N-acetyloglutaminianu (NAGS)
- Niedobór syntetazy fosforanu karbamoilu (CPS)
- Niedobór transkarbamoylazy ornityny (OTC)
- Cytrulinemia typu I (niedobór syntazy kwasu argininobursztynowego)
- Kwasica argininobursztynowa (Niedobór liazy kwasu argininobursztynowego)
- Argininemia (Niedobór arginazy)
- Hiperornitynemia, hiperamonemia, homocytrullinuria (HHH) zespół (niedobór mitochondrialnego transportera ornityny)
Wszystkie wady cyklu mocznikowego, z wyjątkiem niedoboru OTC, są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny . Niedobór OTC jest dziedziczony jako zaburzenie recesywne sprzężone z chromosomem X , chociaż niektóre kobiety mogą wykazywać objawy. Większość zaburzeń cyklu mocznikowego wiąże się z hiperamonemią , jednak argininemia i niektóre formy kwasicy argininobursztynowej nie występują przy podwyższonym stężeniu amoniaku.
Dodatkowe obrazy
Cykl mocznikowy.
Cykl mocznikowy barwiony.
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- Logika chemiczna cyklu mocznikowego
- Neurochemia podstawowa - zaburzenia aminokwasów
|
|||||||||||||||||
