Zespół Ushera - Usher syndrome

Zespół Ushera
Inne nazwy Zespół Ushera-Hallgrena
Autosomalny recesywny - en.svg
Zespół Ushera jest dziedziczony autosomalnie recesywnie . Poniżej opisano geny związane z zespołem Ushera.
Specjalność Okulistyka Edytuj to na Wikidanych

Zespół zapoczątkować , znany również jako zespół Hallgren , zespół zapoczątkować-Hallgren , zapalenie siatkówki zespół barwnikowe-dysacusis lub zespół dysacusis dystrofia retinae jest rzadkim zaburzeniem genetycznym mutacja w jednym z co najmniej 11 genów daje w wyniku połączenie utraty słuchu i zaburzenia widzenia . Jest to główna przyczyna głuchoślepoty i obecnie jest nieuleczalna.

Zespół Ushera dzieli się na trzy podtypy (I, II i III) zgodnie z odpowiedzialnymi genami i początkiem głuchoty. Wszystkie trzy podtypy są spowodowane mutacjami w genach zaangażowanych w funkcję ucha wewnętrznego i siatkówki . Mutacje te są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny .

Występowanie zespołu Ushera jest różne na całym świecie i w różnych typach zespołów, przy czym odsetek ten wynosi od 1 na 12 500 w Niemczech do zaledwie 1 na 28 000 w Norwegii. Typ I występuje najczęściej w populacjach aszkenazyjskich i akadyjskich , a typ III jest rzadko spotykany poza populacjami aszkenazyjskich i fińskich . Zespół Ushera nosi imię szkockiego okulisty Charlesa Ushera , który zbadał patologię i przenoszenie tego zespołu w 1914 roku.

Rodzaje

Zespół Ushera I

Ludzie z Usherem I rodzą się głęboko głusi i zaczynają tracić wzrok w pierwszej dekadzie życia. Wykazują również problemy z równowagą i jako dzieci uczą się wolno chodzić z powodu problemów z układem przedsionkowym .

Zespół Ushera typu I może być spowodowany mutacjami w jednym z kilku różnych genów: CDH23 , MYO7A , PCDH15 , USH1C i USH1G . Te geny działają w rozwoju i utrzymaniu struktur ucha wewnętrznego , takich jak komórki rzęsate ( stereocilia ), które przekazują sygnały dźwiękowe i ruchowe do mózgu. Zmiany w tych genach mogą powodować niezdolność do utrzymania równowagi (dysfunkcja przedsionkowa) i utratę słuchu. Geny odgrywają również rolę w rozwoju i stabilności siatkówki, wpływając na strukturę i funkcję zarówno komórek fotoreceptorowych pręcików, jak i komórek podporowych zwanych nabłonkiem barwnikowym siatkówki . Mutacje, które wpływają na normalne funkcjonowanie tych genów, mogą powodować zwyrodnienie barwnikowe siatkówki i związaną z tym utratę wzroku.

Szacuje się, że na całym świecie częstość występowania zespołu Ushera typu I wynosi od 3 do 6 na 100 000 osób w populacji ogólnej. Stwierdzono, że typ I występuje częściej u osób pochodzenia żydowskiego aszkenazyjskiego (z Europy Środkowej i Wschodniej) oraz w populacjach francusko- akadyjskich (Luizjana).

Zespół Ushera II

Osoby z Usherem II nie rodzą się głuche i generalnie są raczej niedosłyszące niż głuche, a ich słuch nie pogarsza się z czasem; co więcej, nie wydają się mieć zauważalnych problemów z równowagą. Zaczynają również tracić wzrok później (w drugiej dekadzie życia) i mogą zachować trochę wzroku nawet w średnim wieku.

Zespół Ushera typu II może być spowodowany mutacjami w jednym z trzech różnych genów: USH2A , GPR98 i DFNB31 . Białko kodowane przez gen USH2A , usherin, znajduje się w tkance podtrzymującej w uchu wewnętrznym i siatkówce. Usherin ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego rozwoju i utrzymania tych struktur, co może pomóc wyjaśnić jego rolę w utracie słuchu i wzroku. Lokalizacja i funkcja pozostałych dwóch białek nie są jeszcze znane.

Zespół Ushera typu II występuje co najmniej tak samo często jak typ I, ale ponieważ typ II może być niedodiagnozowany lub trudniejszy do wykrycia, może występować nawet trzy razy częściej niż typ I.

Zespół Ushera III

Osoby z zespołem Ushera III nie rodzą się głuche, ale doświadczają postępującej utraty słuchu, a mniej więcej połowa ma problemy z równowagą.

Mutacje tylko w jednym genie, CLRN1 , powiązano z zespołem Ushera typu III. CLRN1 koduje clarin-1, białko ważne dla rozwoju i utrzymania ucha wewnętrznego i siatkówki. Jednak funkcja białka w tych strukturach i sposób, w jaki jego mutacja powoduje utratę słuchu i wzroku, jest nadal słabo poznana.

Częstość występowania zespołu Ushera typu III jest istotna tylko w populacji fińskiej, a także populacji Birmingham w Wielkiej Brytanii oraz osób pochodzenia żydowskiego aszkenazyjskiego. Odnotowano go rzadko w kilku innych grupach etnicznych.

Objawy i oznaki

Zespół Ushera charakteryzuje się utratą słuchu i stopniowym upośledzeniem wzroku . Ubytek słuchu jest spowodowany wadliwym uchem wewnętrznym , natomiast utrata wzroku wynika z barwnikowego zwyrodnienia siatkówki (RP), zwyrodnienia komórek siatkówki. Zazwyczaj pręciki o siatkówce są dotknięte pierwszy, co prowadzi do wczesnej ślepoty nocnej ( kurzej ślepocie ) oraz stopniową utratę widzenia obwodowego . W innych przypadkach, wczesne zwyrodnienie komórek stożkowych w plamce żółtej występuje, co prowadzi do utraty centralnego ostrości . W niektórych przypadkach wizja dołkowa jest oszczędzona, co prowadzi do „widzenia pączka”; widzenie centralne i peryferyjne są nienaruszone, ale wokół centralnego obszaru, w którym widzenie jest upośledzone, istnieje pierścień .

Przyczyna

Tabela 1: Geny powiązane z zespołem Ushera
  Typ I   Typ II   Typ III
Rodzaj  Freq Locus genów  Gen Białko  Funkcjonować  Rozmiar (AA)  UniProt OMIM
USH1B 39-55% 11 q13,5 MYO7A Miozyna VIIA Białko motoryczne 2215 Q13402 276900
USH1C 6-7% 11 p15.1-p14 USH1C Harmonin Białko domeny PDZ 552 Q9Y6N9 276904
USH1D 19-35% 10 q21-q22 CDH23 Kadheryna 23 Adhezja komórkowa 3354 Q9H251 601067
USH1E rzadki 21 kw.21 ? ? ? ? ? 602097
USH1F 11-19% 10 kw.11.2- kw.21 PCDH15 Protokadheryna 15 Adhezja komórkowa 1955 Q96QU1 602083
USH1G 7% 17 kw. 24- kw. 25 USH1G SANS Białko rusztowania 461 Q495M9 606943
USH2A 80% 1 kwartał 41 USH2A Usherin Połączenie transmembranowe 5202 O75445 276901
USH2C 15% 5 q14.3-q21.1 GPR98 VLGR1b Bardzo duży GPCR 6307 Q8WXG9 605472
USH2D 5% 9 q32-q34 DFNB31 Wir Białko domeny PDZ 907 Q9P202 611383
USH3A 100% 3 kw. 21- kw. 25 CLRN1 Clarin-1 Kształtowanie synaptyczne 232 P58418 276902

Zespół Ushera jest dziedziczony autosomalnie recesywnie . Kilka genów powiązano z zespołem Ushera za pomocą analizy sprzężeń rodzin pacjentów (Tabela 1) i sekwencjonowania DNA zidentyfikowanych loci . Mutacja w którymkolwiek z tych genów prawdopodobnie spowoduje zespół Ushera.

Podtypy Usher klinicznych I i II są związane z mutacjami w jednym z sześciu ( USH1B -G ) i trzy ( USH2A , CD ) genów, odpowiednio, podczas gdy tylko jeden gen, USH3A został związany do wprowadzenia III pory. Dwa inne geny, USH1A i USH2B , były początkowo związane z zespołem Ushera, ale USH2B nie został zweryfikowany, a USH1A został nieprawidłowo określony i nie istnieje. Badania w tej dziedzinie trwają.

Stosując techniki analizy interakcji, można wykazać, że zidentyfikowane produkty genów oddziałują ze sobą w jednym lub większej liczbie większych kompleksów białkowych . Jeśli brakuje któregoś ze składników, ten kompleks białkowy nie może spełniać swojej funkcji w żywej komórce i prawdopodobnie dochodzi do degeneracji tak samo. Zasugerowano, że funkcja tego kompleksu białkowego uczestniczy w transdukcji sygnału lub w adhezji komórek czuciowych.

Badania pokazują, że trzy białka związane z genami zespołu Ushera ( PCDH15 , CDH23 , GPR98 ) są również zaangażowane w rozwój kory słuchowej u myszy i makaków. Ich brak ekspresji powoduje spadek liczby interneuronów parwalbuminowych . Pacjenci z mutacjami tych genów mogą w konsekwencji mieć wady kory słuchowej.

Patofizjologia

Postępująca ślepota zespołu Ushera wynika z barwnikowego zwyrodnienia siatkówki . Do komórek fotoreceptorów zwykle zaczynają zdegenerowanych od zewnętrznego obrzeża do środka w siatkówce , w tym plamki . Zwyrodnienie jest zwykle najpierw zauważane jako ślepota nocna ( nyktalopia ); Widzenie peryferyjne jest stopniowo tracone, ograniczając pole widzenia ( widzenie tunelowe ), które na ogół przechodzi w całkowitą ślepotę. Kwalifikator pigmentosa odzwierciedla fakt, że grudki pigmentu mogą być widoczne przez oftalmoskop w zaawansowanych stadiach zwyrodnienia.

Upośledzenie słuchu związane z zespołem Usher jest spowodowana przez uszkodzenie komórek słuchowych w ślimaku w uchu wewnętrznym hamującym impulsy elektryczne z osiągnięciem mózgu. Jest to forma dysakuzy .

Diagnoza

Ponieważ zespół Ushera jest obecnie nieuleczalny, warto zdiagnozować dzieci na długo przed rozwinięciem charakterystycznej ślepoty nocnej. Niektóre wstępne badania sugerują, że aż 10% dzieci z wrodzoną głuchotą może mieć zespół Ushera. Jednak błędna diagnoza może mieć złe konsekwencje.

Najprostszym podejściem do diagnozowania zespołu Ushera jest testowanie charakterystycznych mutacji chromosomowych . Alternatywnym podejściem jest elektroretinografia , chociaż jest to często nieprzyjazne dla dzieci, ponieważ jej dyskomfort może również sprawić, że wyniki będą niewiarygodne. Pokrewieństwo rodzicielskie jest istotnym czynnikiem w diagnozie. Zespół Ushera I może być wskazany, jeśli dziecko jest głęboko głuche od urodzenia i szczególnie wolno chodzi.

Trzynaście inne zespoły mogą wykazywać objawy podobne do zespołu Usher, w tym zespół alporta , zespół Alströma , zespół Bardet-Biedla , zespołu Cockayne'a , dysplazje kręgosłupowo-nasadowe , zespół Flynn-Aird , ataksja Friedricha , zespół Hurler (MPS 1) Kearnsa-Sayre Syndrome (CPEO), zespół Norrie , osteopetroza (choroba Albersa-Schonberga), choroba Refsum ( choroba spichrzania kwasu fitanowego) i zespół Zellwegera (zespół mózgowo-wątrobowo-nerkowy).

Klasyfikacja

Chociaż zespół Ushera został sklasyfikowany klinicznie na kilka sposobów, dominującym podejściem jest klasyfikowanie go na trzy kliniczne podtypy zwane Usher I, II i III w kolejności zmniejszającej się ciężkości głuchoty. Chociaż wcześniej sądzono, że istnieje zespół Ushera typu IV, naukowcy z University of Iowa niedawno potwierdzili, że nie ma typu IV USH. Jak opisano poniżej, te podtypy kliniczne mogą być dalej podzielone według konkretnego zmutowanego genu; osoby z Usherem I i II mogą mieć odpowiednio jeden z sześciu i trzech zmutowanych genów, podczas gdy tylko jeden gen został powiązany z Usherem III. Funkcja tych genów jest wciąż słabo poznana.

Zespół Ushera jest stanem zmiennym; stopień dotkliwości nie jest ściśle powiązany z tym, czy jest to Usher I, II czy III. Na przykład, osoba z typem III może nie cierpieć na tę chorobę w dzieciństwie, ale rozwija się głęboki ubytek słuchu i bardzo znaczna utrata wzroku we wczesnej lub średniej dorosłości. Podobnie, osoba z typem I, która w związku z tym jest głęboko głucha od urodzenia, może zachować dobre widzenie centralne do szóstej dekady życia, a nawet dłużej. Osoby z typem II, które mają przydatny słuch z aparatem słuchowym, mogą doświadczyć szerokiego zakresu nasilenia RP. Niektórzy mogą zachować dobre widzenie w czytaniu po 60. roku życia, podczas gdy inni nie widzą, aby czytać, gdy są jeszcze po 40. roku życia.

Ponieważ zespół Ushera jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny , prawdopodobieństwo odziedziczenia go przez kobiety i mężczyzn jest takie samo. Czynnikiem ryzyka jest pokrewieństwo rodziców.

Leczenie

Ponieważ zespół Ushera wynika z utraty genu, terapia genowa, która dodaje właściwe białko z powrotem („zastąpienie genu”) może go złagodzić, pod warunkiem, że dodane białko stanie się funkcjonalne. Ostatnie badania na modelach mysich wykazały, że jedną postać choroby – związaną z mutacją w miozynie VIIa – można złagodzić przez zastąpienie zmutowanego genu lentiwirusem . Jednak niektóre z zmutowanych genów związanych z zespołem Ushera kodują bardzo duże białka – w szczególności białka USH2A i GPR98 , które mają około 6000 reszt aminokwasowych. Terapia zastępcza genów w przypadku tak dużych białek może być trudna.

Epidemiologia

Zespół Ushera jest odpowiedzialny za większość przypadków głuchoślepoty . Występuje u około 1 na 23 000 osób w Stanach Zjednoczonych , 1 na 28 000 w Norwegii i 1 na 12 500 w Niemczech. Osoby z zespołem Ushera stanowią około jednej szóstej osób z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki .

Historia

Zespół Ushera pochodzi od nazwiska szkockiego okulisty Charlesa Ushera , który zbadał patologię i przenoszenie tej choroby w 1914 roku na podstawie 69 przypadków. Jednak po raz pierwszy został opisany w 1858 roku przez Albrechta von Gräfe , pioniera nowoczesnej okulistyki . Opisał przypadek głuchego pacjenta z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki , który miał dwóch braci z takimi samymi objawami. Trzy lata później jeden z jego uczniów, Richard Liebreich , zbadał populację Berlina pod kątem głuchoty z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki. Liebreich zauważył, że zespół Ushera jest recesywny, ponieważ przypadki kombinacji ślepo-głuchoty występowały szczególnie u rodzeństwa w małżeństwach spokrewnionych lub w rodzinach z pacjentami w różnych pokoleniach. Jego obserwacje dostarczyły pierwszych dowodów na sprzężone przenoszenie ślepoty i głuchoty, ponieważ w drzewach genealogicznych nie znaleziono odosobnionych przypadków obu.

Modele zwierzęce tej ludzkiej choroby (takie jak nokaut myszy i danio pręgowany ) zostały niedawno opracowane w celu zbadania skutków tych mutacji genów i przetestowania potencjalnych leków na zespół Ushera.

Wybitne przypadki

  • Rebecca Alexander , psychoterapeutka , autorka i laureatka nagrody Helen Keller Achievement Award.
  • Christine „Coco” Roschaert, dyrektor Nepal Deaf Blind Project, mówczyni inaugurująca Tydzień Świadomości Głuchoniemych na Uniwersytecie Vermont oraz uczestniczka Gallaudet United Now Movement .
  • Catherine Fischer napisała swoją autobiografię dorastania z zespołem Ushera w Luizjanie, zatytułowaną Orchid of the Bayou .
  • Vendon Wright napisał dwie książki opisujące swoje życie z zespołem Ushera, byłem niewidomy, ale teraz widzę i moimi oczami .
  • Christian Markovic, niewidomy ilustrator i projektant; Rozmyte Wzory Wuzzy.
  • John Tracy, syn aktora Spencera Tracy'ego i imiennik Kliniki Johna Tracy'ego .
  • James D. Watson , współodkrywca helisy DNA i laureat Nagrody Nobla, ma homozygotyczne mutacje USH1B , zgodnie z jego opublikowanym genomem. Nie jest jasne, dlaczego nie rozwinął się syndrom. Ten brak penetracji genetycznej dowodzi, że ekspresja fenotypu zespołu Ushera może być bardziej złożona niż pierwotnie zakładano.
  • Izraelski Nalaga'at (dotykaj) Zespół aktorski głuchoniewidomych składa się z 11 głuchoniewidomych aktorów, z których większość ma zdiagnozowany zespół Ushera. Grupa teatralna wystawiła kilka spektakli i występowała zarówno lokalnie w Izraelu, jak i za granicą w Londynie i na Broadwayu.
  • Katie Kelly , złoty medalista paraolimpijczyków.
  • Teigan Van Roosmalen , paraolimpijczyk.
  • Cyryl Axelrod , ksiądz katolicki.
  • Rachel Chaikof, wczesna odbiorca implantu ślimakowego i założycielka cochlearimplantonline.com.
  • Robert Tarango, pierwszy głuchoniewidomy, który zagrał w filmie, w roli Artiego w nominowanym do Oscara filmie krótkometrażowym Feeling Through .

Bibliografia

Dalsza lektura

  • Stiefel SH, Lewis RA (1991). Szaleństwo Ushera: Radzenie sobie z utratą wzroku i słuchu/Syndrom Ushera typu II . Business of Living Publikacje. Numer ISBN 978-1-879518-06-3.
  • Duncan E, Prickett HT (1988). Zespół Ushera: co to jest, jak sobie radzić i jak pomóc . Karola C. Thomasa. Numer ISBN 978-0-398-05481-6.
  • Vernon M (1986). Odpowiedzi na pytania dotyczące zespołu Ushera (barwnikowe zwyrodnienie siatkówki z ubytkiem słuchu) . Fundacja zwalczająca ślepotę. ASIN B00071QLJ6.
  • Vernon M (1969). Zespół Ushera: Głuchota i postępująca ślepota: przypadki kliniczne, profilaktyka, teoria i przegląd literatury . Prasa Pergamońska. ASIN B0007JHOJ4.

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne