Winkrystyna - Vincristine

Winkrystyna
Winkrystyna.svg
Vincristine3DanBS.gif
Dane kliniczne
Wymowa / V ɪ n k r ɪ y t ı n / ( słuchania )O tym dźwięku
Nazwy handlowe Oncovin, Vincasar, Marqibo, inni
Inne nazwy leurokrystyna
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682822
Dane licencyjne

Kategoria ciąży
Drogi
administracji
dożylny
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność n/d (nie jest niezawodnie wchłaniany przez przewód pokarmowy )
Wiązanie białek ~44%
Metabolizm Wątroba, głównie przez CYP3A4 i CYP3A5
Okres półtrwania eliminacji 19 do 155 godzin (średnio 85 godzin)
Wydalanie Kał (70-80%), mocz (10-20%)
Identyfikatory
  • (3a R , 3A1 R , 4 R , 5 S , 5- R , 10b R ) -l, 4-acetoksy-3a-etylo-9 - ((5 S , 7 S 9 S ) -5-etylo-5-hydroksy -9-(metoksykarbonylo)-2,4,5,6,7,8,9,10-oktahydro- 1H -3,7-metano[1]azacykloundecyno[5,4- b ]indol-9-il) -6-formylo-5-hydroksy-8-metoksy-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-oktahydro- 1H -indolizyno [8,1-cd]karbazolo-5-karboksylan
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CZEBI
CHEMBL
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.000,289 Edytuj to na Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C 46 H 56 N 4 O 10
Masa cząsteczkowa 824,958 g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • [H][C@]89CN(CCc1c([nH]c2ccccc12)[C@@](C(=O)OC)(c3cc4c(cc3OC)N(C=O)[C@@]5([H] )[C@@](O)(C(=O)OC)[C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN6CC[C@]45[C@@ ]67[H])C8)C[C@](O)(CC)C9
  • InChI=1S/C46H56N4O10/c1-7-42(55)22-28-23-45(40(53)58-5,36-30(14-18-48(24-28)) ☒n
  • Klucz:OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N sprawdzaćTak
 ☒nsprawdzaćTak (co to jest?) (zweryfikuj)  

Winkrystyna , znana również jako leurokrystyna i sprzedawana między innymi pod marką Oncovin , jest lekiem chemioterapeutycznym stosowanym w leczeniu wielu rodzajów raka . Obejmuje to między innymi ostrą białaczkę limfocytową , ostrą białaczkę szpikową , chorobę Hodgkina , nerwiaka niedojrzałego i drobnokomórkowego raka płuc . Jest podawany dożylnie.

Większość ludzi odczuwa skutki uboczne leczenia winkrystyną. Zwykle powoduje zmianę czucia, wypadanie włosów, zaparcia, trudności w chodzeniu i bóle głowy. Poważne działania niepożądane mogą obejmować ból neuropatyczny , uszkodzenie płuc lub niski poziom białych krwinek, co zwiększa ryzyko infekcji. Stosowanie w ciąży może powodować wady wrodzone . Działa poprzez zatrzymanie prawidłowego podziału komórek .

Winkrystyna została po raz pierwszy wyizolowana w 1961 roku. Znajduje się na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia . Jest to alkaloid barwinka, który można uzyskać z barwinka z Madagaskaru Catharanthus roseus .

Zastosowania medyczne

Winkrystyna jest podawana we wlewie dożylnym do stosowania w różnego rodzaju schematach chemioterapii . Jej główne zastosowania to nieziarniczego chłoniaka jako część schematu chemioterapii CHOP , chłoniaka Hodgkina jako część MOPP, COPP, BEACOPP lub mniej popularne Stanford V chemioterapią w ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL), w leczeniu nerczak . Jest również stosowany w celu wywołania remisji w ALL za pomocą deksametazonu i L- asparaginazy oraz w połączeniu z prednizonem w leczeniu białaczki dziecięcej. Winkrystyna jest czasami stosowana jako środek immunosupresyjny , na przykład w leczeniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) lub przewlekłej idiopatycznej plamicy małopłytkowej (ITP).

Skutki uboczne

Główne działania niepożądane winkrystyny ​​to neuropatia obwodowa wywołana chemioterapią , hiponatremia , zaparcia i wypadanie włosów .

Neuropatia obwodowa wywołana chemioterapią może być ciężka i może być powodem do zmniejszenia lub unikania stosowania winkrystyny. Objawy tego to postępujące i trwałe mrowienie, drętwienie, ból i nadwrażliwość na zimno, zaczynające się w dłoniach i stopach, a czasami dotykające rąk i nóg. Jednym z pierwszych objawów neuropatii obwodowej jest opadanie stopy : osoba z rodzinną historią opadania stopy i/lub choroby Charcot-Marie-Tooth (CMT) powinna unikać przyjmowania winkrystyny. Badanie z 2021 roku sugeruje, że Anakinra może zmniejszyć neuropatię.

Przypadkowe wstrzyknięcie alkaloidów barwinka do kanału kręgowego ( podanie dooponowe ) jest bardzo niebezpieczne, a śmiertelność zbliża się do 100 procent. Literatura medyczna dokumentuje przypadki paraliżu wstępującego z powodu masywnej encefalopatii i demielinizacji nerwu rdzeniowego , któremu towarzyszy nieuleczalny ból, prawie jednostajnie prowadzący do śmierci. Kilku pacjentów przeżyło agresywną i natychmiastową interwencję. Zabiegi ratunkowe polegają na wypłukaniu płynu mózgowo-rdzeniowego i podaniu leków ochronnych. Dzieci mogą lepiej sobie radzić po tej kontuzji. Jedno dziecko, które było agresywnie leczone w momencie wstrzyknięcia, prawie całkowicie wyzdrowiało z jedynie łagodnymi deficytami neurologicznymi. Znacząca seria nieumyślnych dooponowych podania winkrystyny ​​miała miejsce w Chinach w 2007 r., kiedy partie cytarabiny i metotreksatu (oba często stosowane dooponowo) produkowane przez firmę Shanghai Hualian zostały skażone winkrystyną.

Nadużywanie winkrystyny ​​może również prowadzić do lekooporności poprzez nadekspresję pompy glikoproteinowej p (Pgp). Podjęto próbę przezwyciężenia oporności przez dodanie pochodnych i podstawników do cząsteczki winkrystyny.

Mechanizm akcji

Winkrystyna działa częściowo poprzez wiązanie się z białkiem tubuliny , powstrzymując polimeryzację dimerów tubuliny w mikrotubule, co powoduje, że komórka nie jest w stanie oddzielić swoich chromosomów podczas metafazy . Komórka przechodzi następnie apoptozę . Cząsteczka winkrystyny ​​hamuje produkcję i dojrzewanie leukocytów . Minusem winkrystyny ​​jest jednak to, że wpływa nie tylko na podział komórek nowotworowych. Wpływa na wszystkie szybko dzielące się typy komórek, co powoduje konieczność bardzo specyficznego podawania leku.

Farmakologia

Naturalna ekstrakcja winkrystyny ​​z Catharanthus roseus jest uzyskiwana z wydajnością procentową poniżej 0,0003%. Z tego powodu stosuje się alternatywne metody wytwarzania syntetycznej winkrystyny. Winkrystyna jest tworzona przez półsyntetyczne sprzężenie alkaloidów indolowych vindoline i catharanthine w roślinie barwinka. Można go teraz również zsyntetyzować za pomocą techniki całkowitej syntezy sterowanej stereo, która zachowuje prawidłową stereochemię na C18' i C2'. Za działanie przeciwnowotworowe winkrystyny ​​odpowiada absolutna stereochemia tych węgli.

Liposomów kapsułkowanie winkrystyna zwiększa skuteczność leku winkrystyna, jednocześnie zmniejszając neurotoksyczne związane z nim. Enkapsulacja w liposomach zwiększa stężenie winkrystyny ​​w osoczu i czas życia w krążeniu w organizmie oraz umożliwia łatwiejsze wnikanie leku do komórek.

Historia

Niektórzy członkowie zespołu badawczego winkrystyny ​​Eli Lilly

Od wieków stosowany jako środek ludowy, badania w latach pięćdziesiątych wykazały, że barwinek różany Catharanthus roseus zawierał ponad 120 alkaloidów, z których wiele jest aktywnych biologicznie, z których dwa najbardziej znaczące to winkrystyna i winblastyna . Podczas gdy wstępne badania nad jego zastosowaniem w cukrzycy były rozczarowujące, odkrycie, że powoduje mielosupresję (zmniejszoną aktywność szpiku kostnego) doprowadziło do jego badań na myszach z białaczką , których żywotność została przedłużona przez zastosowanie preparatu barwinka. Obróbka zmielonej instalacji środkiem odtłuszczającym Skelly-B i kwaśnym ekstraktem benzenowym doprowadziła do powstania frakcji określanej jako „frakcja A”. Ta frakcja była dalej traktowana tlenkiem glinu , chromatografią , trichlorometanem , benz-dichlorometanem i rozdzielaniem przez pH, aby uzyskać winkrystynę.

Winkrystyna została zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w lipcu 1963 roku pod nazwą handlową Oncovin i była sprzedawana przez firmę Eli Lilly Company. Lek został początkowo odkryty przez zespół z Lilly Research Laboratories, gdzie wykazano, że winkrystyna leczyła sztucznie wywołaną białaczkę u myszy. Winkrystyna wywoływała również remisję ostrych białaczek wieku dziecięcego.

Produkcja winkrystyny ​​wymagała jednej tony suszonych liści barwinka do wyprodukowania jednej uncji winkrystyny. Barwinek był uprawiany na ranczo w Teksasie.

Społeczeństwo i kultura

Dostawcy

Do niedawna dostawcami winkrystyny ​​w Stanach Zjednoczonych było dwóch producentów leków generycznych: Teva i Pfizer. W 2019 roku Teva zaprzestała produkcji winkrystyny, pozostawiając Pfizer jako jedyną firmę produkującą. Teva zapowiedziała, że ​​wznowią produkcję i spodziewają się, że będzie ona dostępna w 2020 roku.

Niedobór

W październiku 2019 r. zgłoszono zbliżający się niedobór; nie jest znany odpowiedni substytut do leczenia nowotworów wieku dziecięcego.

Spór

Bioprospektywa farmaceutyczna

Początki winkrystyny ​​są przedmiotem dyskusji jako przykład bioprospektywy farmaceutycznej w dziedzinie etnobotaniki i etnomedycyny . Niektórzy uważają, że roślina Catharanthus roseus, z której pochodzi winkrystyna, oraz jej środki ludowe są endemiczne dla Madagaskaru i że Madagaskarowi odmówiono tantiem ze sprzedaży winkrystyny. Jednak Catharanthus roseus ma udokumentowaną historię w leczeniu medycyny ludowej w innych miejscach. W 1963 badacze Lilly przyznali, że roślina ta była używana w Brazylii do leczenia krwotoków, szkorbutu, bólów zębów i przewlekłych ran; w Brytyjskich Indiach Zachodnich do leczenia wrzodów cukrzycowych; a na Filipinach iw RPA jako doustny środek hipoglikemizujący – ale nie jako lek na raka.

Catharanthus roseus był gatunkiem kosmopolitycznym jeszcze przed rewolucją przemysłową, a stosowanie tej rośliny w ludowych lekach sugerowało ogólną bioaktywność w leczeniu cukrzycy, a nie raka. W połowie XVIII wieku botanik Judith Sumner odnotowała przybycie Catharanthus roseus do londyńskiego Chelsea Physic Garden z Jardin des plantes w Paryżu. Nie jest jasne, w jaki sposób roślina po raz pierwszy dotarła do Paryża i szczegóły jej pochodzenia na Madagaskarze poza doniesieniami o jej transporcie z Madagaskaru przez wczesnych europejskich odkrywców. Winkrystyna była początkowo dystrybuowana po kosztach, aby zwiększyć dostępność, ale później przeszła na model nastawiony na zysk, aby odzyskać koszty produkcji i rozwoju. Według Michaela Browna winkrystyna może nie jest czystym przykładem bioprospektywy farmaceutycznej, ale pokazuje, że farmaceutyki z historią stosowania w medycynie ludowej mają roszczenia dotyczące własności intelektualnej, które są trudne do rozszyfrowania.

Ponieważ badania etonobotaniczne i bioprospektywa farmaceutyczna zależą od tradycyjnej wiedzy pochodzącej ze społeczności tubylczych, proces pozyskiwania wiedzy botanicznej i biologicznej rodzi problemy z właściwą reprezentacją wiedzy tubylczej i lokalnej.

Badania

W 2012 roku FDA zatwierdziła liposomalny preparat winkrystyny ​​pod marką Marqibo.

Od 2014 r. opracowywano wersję winkrystyny ​​związaną z nanocząsteczkami.

Bibliografia

Zewnętrzne linki