Winkrystyna - Vincristine
Dane kliniczne | |
---|---|
Wymowa | / V ɪ n k r ɪ y t ı n / ( słuchania ) |
Nazwy handlowe | Oncovin, Vincasar, Marqibo, inni |
Inne nazwy | leurokrystyna |
AHFS / Drugs.com | Monografia |
MedlinePlus | a682822 |
Dane licencyjne | |
Kategoria ciąży |
|
Drogi administracji |
dożylny |
Kod ATC | |
Status prawny | |
Status prawny | |
Dane farmakokinetyczne | |
Biodostępność | n/d (nie jest niezawodnie wchłaniany przez przewód pokarmowy ) |
Wiązanie białek | ~44% |
Metabolizm | Wątroba, głównie przez CYP3A4 i CYP3A5 |
Okres półtrwania eliminacji | 19 do 155 godzin (średnio 85 godzin) |
Wydalanie | Kał (70-80%), mocz (10-20%) |
Identyfikatory | |
| |
Numer CAS | |
Identyfikator klienta PubChem | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CZEBI | |
CHEMBL | |
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
Karta informacyjna ECHA | 100.000,289 |
Dane chemiczne i fizyczne | |
Formuła | C 46 H 56 N 4 O 10 |
Masa cząsteczkowa | 824,958 g·mol -1 |
Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
(co to jest?) (zweryfikuj) |
Winkrystyna , znana również jako leurokrystyna i sprzedawana między innymi pod marką Oncovin , jest lekiem chemioterapeutycznym stosowanym w leczeniu wielu rodzajów raka . Obejmuje to między innymi ostrą białaczkę limfocytową , ostrą białaczkę szpikową , chorobę Hodgkina , nerwiaka niedojrzałego i drobnokomórkowego raka płuc . Jest podawany dożylnie.
Większość ludzi odczuwa skutki uboczne leczenia winkrystyną. Zwykle powoduje zmianę czucia, wypadanie włosów, zaparcia, trudności w chodzeniu i bóle głowy. Poważne działania niepożądane mogą obejmować ból neuropatyczny , uszkodzenie płuc lub niski poziom białych krwinek, co zwiększa ryzyko infekcji. Stosowanie w ciąży może powodować wady wrodzone . Działa poprzez zatrzymanie prawidłowego podziału komórek .
Winkrystyna została po raz pierwszy wyizolowana w 1961 roku. Znajduje się na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia . Jest to alkaloid barwinka, który można uzyskać z barwinka z Madagaskaru Catharanthus roseus .
Zastosowania medyczne
Winkrystyna jest podawana we wlewie dożylnym do stosowania w różnego rodzaju schematach chemioterapii . Jej główne zastosowania to nieziarniczego chłoniaka jako część schematu chemioterapii CHOP , chłoniaka Hodgkina jako część MOPP, COPP, BEACOPP lub mniej popularne Stanford V chemioterapią w ostrej białaczce limfoblastycznej (ALL), w leczeniu nerczak . Jest również stosowany w celu wywołania remisji w ALL za pomocą deksametazonu i L- asparaginazy oraz w połączeniu z prednizonem w leczeniu białaczki dziecięcej. Winkrystyna jest czasami stosowana jako środek immunosupresyjny , na przykład w leczeniu zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) lub przewlekłej idiopatycznej plamicy małopłytkowej (ITP).
Skutki uboczne
Główne działania niepożądane winkrystyny to neuropatia obwodowa wywołana chemioterapią , hiponatremia , zaparcia i wypadanie włosów .
Neuropatia obwodowa wywołana chemioterapią może być ciężka i może być powodem do zmniejszenia lub unikania stosowania winkrystyny. Objawy tego to postępujące i trwałe mrowienie, drętwienie, ból i nadwrażliwość na zimno, zaczynające się w dłoniach i stopach, a czasami dotykające rąk i nóg. Jednym z pierwszych objawów neuropatii obwodowej jest opadanie stopy : osoba z rodzinną historią opadania stopy i/lub choroby Charcot-Marie-Tooth (CMT) powinna unikać przyjmowania winkrystyny. Badanie z 2021 roku sugeruje, że Anakinra może zmniejszyć neuropatię.
Przypadkowe wstrzyknięcie alkaloidów barwinka do kanału kręgowego ( podanie dooponowe ) jest bardzo niebezpieczne, a śmiertelność zbliża się do 100 procent. Literatura medyczna dokumentuje przypadki paraliżu wstępującego z powodu masywnej encefalopatii i demielinizacji nerwu rdzeniowego , któremu towarzyszy nieuleczalny ból, prawie jednostajnie prowadzący do śmierci. Kilku pacjentów przeżyło agresywną i natychmiastową interwencję. Zabiegi ratunkowe polegają na wypłukaniu płynu mózgowo-rdzeniowego i podaniu leków ochronnych. Dzieci mogą lepiej sobie radzić po tej kontuzji. Jedno dziecko, które było agresywnie leczone w momencie wstrzyknięcia, prawie całkowicie wyzdrowiało z jedynie łagodnymi deficytami neurologicznymi. Znacząca seria nieumyślnych dooponowych podania winkrystyny miała miejsce w Chinach w 2007 r., kiedy partie cytarabiny i metotreksatu (oba często stosowane dooponowo) produkowane przez firmę Shanghai Hualian zostały skażone winkrystyną.
Nadużywanie winkrystyny może również prowadzić do lekooporności poprzez nadekspresję pompy glikoproteinowej p (Pgp). Podjęto próbę przezwyciężenia oporności przez dodanie pochodnych i podstawników do cząsteczki winkrystyny.
Mechanizm akcji
Winkrystyna działa częściowo poprzez wiązanie się z białkiem tubuliny , powstrzymując polimeryzację dimerów tubuliny w mikrotubule, co powoduje, że komórka nie jest w stanie oddzielić swoich chromosomów podczas metafazy . Komórka przechodzi następnie apoptozę . Cząsteczka winkrystyny hamuje produkcję i dojrzewanie leukocytów . Minusem winkrystyny jest jednak to, że wpływa nie tylko na podział komórek nowotworowych. Wpływa na wszystkie szybko dzielące się typy komórek, co powoduje konieczność bardzo specyficznego podawania leku.
Farmakologia
Naturalna ekstrakcja winkrystyny z Catharanthus roseus jest uzyskiwana z wydajnością procentową poniżej 0,0003%. Z tego powodu stosuje się alternatywne metody wytwarzania syntetycznej winkrystyny. Winkrystyna jest tworzona przez półsyntetyczne sprzężenie alkaloidów indolowych vindoline i catharanthine w roślinie barwinka. Można go teraz również zsyntetyzować za pomocą techniki całkowitej syntezy sterowanej stereo, która zachowuje prawidłową stereochemię na C18' i C2'. Za działanie przeciwnowotworowe winkrystyny odpowiada absolutna stereochemia tych węgli.
Liposomów kapsułkowanie winkrystyna zwiększa skuteczność leku winkrystyna, jednocześnie zmniejszając neurotoksyczne związane z nim. Enkapsulacja w liposomach zwiększa stężenie winkrystyny w osoczu i czas życia w krążeniu w organizmie oraz umożliwia łatwiejsze wnikanie leku do komórek.
Historia
Od wieków stosowany jako środek ludowy, badania w latach pięćdziesiątych wykazały, że barwinek różany Catharanthus roseus zawierał ponad 120 alkaloidów, z których wiele jest aktywnych biologicznie, z których dwa najbardziej znaczące to winkrystyna i winblastyna . Podczas gdy wstępne badania nad jego zastosowaniem w cukrzycy były rozczarowujące, odkrycie, że powoduje mielosupresję (zmniejszoną aktywność szpiku kostnego) doprowadziło do jego badań na myszach z białaczką , których żywotność została przedłużona przez zastosowanie preparatu barwinka. Obróbka zmielonej instalacji środkiem odtłuszczającym Skelly-B i kwaśnym ekstraktem benzenowym doprowadziła do powstania frakcji określanej jako „frakcja A”. Ta frakcja była dalej traktowana tlenkiem glinu , chromatografią , trichlorometanem , benz-dichlorometanem i rozdzielaniem przez pH, aby uzyskać winkrystynę.
Winkrystyna została zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w lipcu 1963 roku pod nazwą handlową Oncovin i była sprzedawana przez firmę Eli Lilly Company. Lek został początkowo odkryty przez zespół z Lilly Research Laboratories, gdzie wykazano, że winkrystyna leczyła sztucznie wywołaną białaczkę u myszy. Winkrystyna wywoływała również remisję ostrych białaczek wieku dziecięcego.
Produkcja winkrystyny wymagała jednej tony suszonych liści barwinka do wyprodukowania jednej uncji winkrystyny. Barwinek był uprawiany na ranczo w Teksasie.
Społeczeństwo i kultura
Dostawcy
Do niedawna dostawcami winkrystyny w Stanach Zjednoczonych było dwóch producentów leków generycznych: Teva i Pfizer. W 2019 roku Teva zaprzestała produkcji winkrystyny, pozostawiając Pfizer jako jedyną firmę produkującą. Teva zapowiedziała, że wznowią produkcję i spodziewają się, że będzie ona dostępna w 2020 roku.
Niedobór
W październiku 2019 r. zgłoszono zbliżający się niedobór; nie jest znany odpowiedni substytut do leczenia nowotworów wieku dziecięcego.
Spór
Bioprospektywa farmaceutyczna
Początki winkrystyny są przedmiotem dyskusji jako przykład bioprospektywy farmaceutycznej w dziedzinie etnobotaniki i etnomedycyny . Niektórzy uważają, że roślina Catharanthus roseus, z której pochodzi winkrystyna, oraz jej środki ludowe są endemiczne dla Madagaskaru i że Madagaskarowi odmówiono tantiem ze sprzedaży winkrystyny. Jednak Catharanthus roseus ma udokumentowaną historię w leczeniu medycyny ludowej w innych miejscach. W 1963 badacze Lilly przyznali, że roślina ta była używana w Brazylii do leczenia krwotoków, szkorbutu, bólów zębów i przewlekłych ran; w Brytyjskich Indiach Zachodnich do leczenia wrzodów cukrzycowych; a na Filipinach iw RPA jako doustny środek hipoglikemizujący – ale nie jako lek na raka.
Catharanthus roseus był gatunkiem kosmopolitycznym jeszcze przed rewolucją przemysłową, a stosowanie tej rośliny w ludowych lekach sugerowało ogólną bioaktywność w leczeniu cukrzycy, a nie raka. W połowie XVIII wieku botanik Judith Sumner odnotowała przybycie Catharanthus roseus do londyńskiego Chelsea Physic Garden z Jardin des plantes w Paryżu. Nie jest jasne, w jaki sposób roślina po raz pierwszy dotarła do Paryża i szczegóły jej pochodzenia na Madagaskarze poza doniesieniami o jej transporcie z Madagaskaru przez wczesnych europejskich odkrywców. Winkrystyna była początkowo dystrybuowana po kosztach, aby zwiększyć dostępność, ale później przeszła na model nastawiony na zysk, aby odzyskać koszty produkcji i rozwoju. Według Michaela Browna winkrystyna może nie jest czystym przykładem bioprospektywy farmaceutycznej, ale pokazuje, że farmaceutyki z historią stosowania w medycynie ludowej mają roszczenia dotyczące własności intelektualnej, które są trudne do rozszyfrowania.
Ponieważ badania etonobotaniczne i bioprospektywa farmaceutyczna zależą od tradycyjnej wiedzy pochodzącej ze społeczności tubylczych, proces pozyskiwania wiedzy botanicznej i biologicznej rodzi problemy z właściwą reprezentacją wiedzy tubylczej i lokalnej.
Badania
W 2012 roku FDA zatwierdziła liposomalny preparat winkrystyny pod marką Marqibo.
Od 2014 r. opracowywano wersję winkrystyny związaną z nanocząsteczkami.
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Winkrystyna” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- Winkrystyna i winblastyna
- Opis i historia naturalna Barwinka
- Droga Bogera do (-)-Vindoline