Supresor guza von Hippela-Lindaua - Von Hippel–Lindau tumor suppressor
Supresorowym nowotworu von Hippela-Lindaua znany również jako pVHL jest białko , że u ludzi, są kodowane przez VHL genu . Mutacje genu VHL są związane z chorobą von Hippela-Lindaua .
Funkcjonować
Białko kodowane przez gen VHL jest składnikiem rozpoznającym substrat kompleksu białkowego, który zawiera elonginę B , elonginę C i kullinę-2 i posiada aktywność ligazy ubikwityny E3 . Kompleks ten bierze udział w ubikwitynacji i późniejszej degradacji czynników indukowanych niedotlenieniem (HIF), które są czynnikami transkrypcyjnymi, które odgrywają główną rolę w regulacji ekspresji genów w odpowiedzi na zmieniające się poziomy tlenu. Podjednostka polimerazy RNA II POLR2G/RPB7 jest również celem tego białka. Zaobserwowano warianty transkryptu poddane alternatywnemu splicingowi kodujące różne izoformy.
Powstałe białko jest produkowane w dwóch formach, 18 kDa i 30 kDa, które działa jako supresor nowotworu . Uważa się, że głównym działaniem białka VHL jest jego aktywność ligazy ubikwityny E3 , która skutkuje „oznaczeniem” określonych białek docelowych do degradacji.
Najczęściej badanym z tych celów jest czynnik indukowany niedotlenieniem 1a (HIF1a), czynnik transkrypcyjny, który indukuje ekspresję szeregu czynników związanych z angiogenezą .
HIF są niezbędne do wzrostu guza, ponieważ większość nowotworów wymaga wysokiej aktywności metabolicznej i są dostarczane jedynie przez strukturalnie lub funkcjonalnie nieodpowiednie unaczynienie. Aktywacja HIF pozwala na wzmożoną angiogenezę , co z kolei pozwala na zwiększony wychwyt glukozy. Podczas gdy HIF są głównie aktywne w warunkach niedotlenienia, komórki raka nerki z wadą VHL wykazują konstytutywną aktywację HIF nawet w natlenionych środowiskach.
Oczywiste jest, że VHL i HIF ściśle ze sobą współpracują. Po pierwsze, wszystkie przebadane mutacje raka nerkowokomórkowego w VHL wpływają na zdolność białka do modyfikowania HIF. Dodatkowo aktywację HIF można wykryć w najwcześniejszych przypadkach nowotworzenia u pacjentów z zespołem VHL. W normalnych komórkach w warunkach niedotlenienia HIF1A jest aktywowany przy niewielkiej aktywacji HIF2A. Jednak w nowotworach równowaga HIF1A i HIF2A jest przechylona w kierunku HIF2A. Podczas gdy HIF1A służy jako czynnik proapoptotyczny, HIF2A oddziałuje z cykliną D1 . Prowadzi to do zwiększonej przeżywalności z powodu niższych wskaźników apoptozy i zwiększonej proliferacji z powodu aktywacji cykliny D1. Niedawna analiza wiązania HIF w raku nerki na całym genomie wykazała, że HIF1A wiąże się przed genami o zasadniczo dobrym rokowaniu, podczas gdy HIF2A wiąże się z genami o zasadniczo złym rokowaniu. Wskazuje to, że dystrybucja czynnika transkrypcyjnego HIF w raku nerki ma duże znaczenie w określaniu wyników leczenia pacjentów.
W normalnej komórce z aktywnym białkiem VHL, HIF alfa jest regulowany przez hydroksylację w obecności tlenu. Gdy obecne są żelazo, 2-oksoglutaran i tlen, HIF jest inaktywowany przez hydroksylazy HIF. Hydroksylacja HIF tworzy miejsce wiązania pVHL (produkt białkowy genu VHL). pVHL kieruje poliubikwitylacją HIF1A, zapewniając degradację tego białka przez proteasom. W warunkach niedotlenienia podjednostki HIF1A gromadzą się i wiążą z HIFB. Ten heterodimer HIF jest czynnikiem transkrypcyjnym, który aktywuje geny kodujące białka, takie jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego ( VEGF ) i erytropoetyna, białka zaangażowane w angiogenezę. Komórki z nieprawidłowym pVHL nie są w stanie zakłócić tworzenia tych dimerów i dlatego zachowują się jakby były niedotlenione nawet w natlenionych środowiskach.
HIF został również powiązany z mTOR , centralnym kontrolerem decyzji rozwojowych. Niedawno wykazano, że aktywacja HIF może dezaktywować mTOR.
HIF może pomóc wyjaśnić specyfikę narządową zespołu VHL. Istnieją teorie, że konstytutywna aktywacja HIF w dowolnej komórce może prowadzić do raka, ale istnieją zbędne regulatory HIF w narządach nie dotkniętych zespołem VHL. Teoria ta była wielokrotnie obalana, ponieważ we wszystkich typach komórek utrata funkcji VHL prowadzi do konstytutywnej aktywacji HIF i jego dalszych skutków. Inna teoria głosi, że chociaż we wszystkich komórkach utrata VHL prowadzi do aktywacji HIF, w większości komórek nie prowadzi to do żadnej korzyści w proliferacji lub przeżyciu. Dodatkowo charakter mutacji w białku VHL prowadzi do manifestacji fenotypowych we wzorcu rozwijającego się raka. Mutacje nonsensowne lub delecyjne białka VHL powiązano z VHL typu 1 o niskim ryzyku guza chromochłonnego (guzy nadnerczy). VHL typu 2 powiązano z mutacjami zmiany sensu i wiąże się z wysokim ryzykiem guza chromochłonnego. Typ 2 został również dalej podzielony w oparciu o ryzyko raka nerkowokomórkowego. W typach 1, 2A i 2B mutant pVHL ma wadliwą regulację HIF, podczas gdy mutant typu 2C ma wadliwą regulację kinazy białkowej C. Te korelacje genotyp-fenotyp sugerują, że mutacje zmiany sensu pVHL prowadzą do " wzmocnienia funkcji " białka.
Zaangażowanie VHL w raku nerkowokomórkowym można zracjonalizować poprzez wiele cech charakterystycznych komórek nerkowych. Po pierwsze, są bardziej wrażliwe na działanie czynników wzrostu powstałych po aktywacji HIF niż inne komórki. Po drugie, związek z cykliną D1 (jak wspomniano powyżej) jest widoczny tylko w komórkach nerkowych. Wreszcie, wiele komórek w nerkach normalnie działa w warunkach niedotlenienia. Może to dać im przewagę proliferacyjną nad innymi komórkami w warunkach niedotlenienia.
Oprócz interakcji z HIF białko VHL może również łączyć się z tubuliną . Jest wtedy w stanie stabilizować, a tym samym wydłużać mikrotubule. Ta funkcja odgrywa kluczową rolę w stabilizacji wrzeciona podczas mitozy. Usunięcie VHL powoduje drastyczny wzrost źle zorientowanych i obracających się wrzecion podczas mitozy. Poprzez nieznany jeszcze mechanizm, VHL zwiększa również stężenie MAD2 , ważnego białka punktu kontrolnego wrzeciona. Zatem utrata VHL prowadzi do osłabienia punktu kontrolnego, a następnie do nieprawidłowej segregacji chromosomów i aneuploidii .
Patologia
Zespół von Hippela-Lindaua (VHL) jest dominującym dziedzicznym dziedzicznym zespołem nowotworowym predysponującym do różnych złośliwych i łagodnych nowotworów oka, mózgu, rdzenia kręgowego, nerek, trzustki i nadnerczy. Mutacja zarodkowa tego genu jest podstawą rodzinnego dziedziczenia zespołu VHL. Osoby z zespołem VHL dziedziczą jedną mutację w białku VHL, która powoduje utratę lub zmianę normalnej funkcji białka. Sporadyczne mutacje w drugiej kopii białka VHL mogą z czasem prowadzić do raka, w szczególności naczyniaka zarodkowego wątroby i nerek, gruczolakoraka jasnokomórkowego nerek (i pochwy).
Utrata aktywności białka VHL powoduje wzrost ilości HIF1a, a tym samym wzrost poziomu czynników angiogennych , w tym VEGF i PDGF . To z kolei prowadzi do nieuregulowanego wzrostu naczyń krwionośnych , co jest jednym z warunków powstania nowotworu . Dodatkowo, VHL bierze udział w utrzymaniu zróżnicowanego fenotypu w komórkach nerkowych. Ponadto eksperymenty z hodowlą komórkową z komórkami VHL -/- wykazały, że dodanie pVHL może indukować przejście mezenchymalne do nabłonkowego . Dowody te sugerują, że VHL odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu zróżnicowanego fenotypu w komórce.
Dodatkowo pVHL jest ważny dla tworzenia macierzy zewnątrzkomórkowej . Białko to może być również ważne w hamowaniu metaloproteinaz macierzy. Te pomysły są niezwykle ważne w przypadku przerzutów komórek z niedoborem VHL. W klasycznej chorobie VHL pojedynczy allel typu dzikiego w VHL wydaje się wystarczać do utrzymania prawidłowej czynności układu krążenia.
Leczenie
Sugerowane cele dla nowotworów związanych z VHL obejmują cele szlaku HIF, takie jak VEGF. Inhibitory receptora VEGF sorafenib , sunitynib , pazopanib , a ostatnio aksytynib zostały zatwierdzone przez FDA. Inhibitor mTOR, analogi rapamycyny, ewerolimus i temsirolimus, lub przeciwciało monoklonalne VEGF, bewacyzumab, mogą również stanowić opcję.
Ponieważ żelazo, 2-oksoglutaran i tlen są niezbędne do inaktywacji HIF, wysunięto teorię, że brak tych kofaktorów może zmniejszyć zdolność hydroksylaz do inaktywacji HIF. Niedawne badania wykazały, że w komórkach o wysokiej aktywacji HIF nawet w natlenionych środowiskach został odwrócony poprzez dostarczenie komórkom askorbinianu. Tak więc witamina C może być potencjalnym lekiem na nowotwory wywołane HIF.
Interakcje
Wykazano, że supresor guza von Hippel-Lindau wchodzi w interakcje z:
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Conaway RC, Conaway JW (2003). Kompleks supresorowy guza von Hippela-Lindaua i regulacja transkrypcji indukowanej hipoksją . Postępy w badaniach nad rakiem . 85 . s. 1–12. doi : 10.1016/S0065-230X(02)85001-1 . Numer ISBN 978-0120066858. PMID 12374282 .
- Czyzyk-Krzeska MF, Meller J (kwiecień 2004). „Supresor guza von Hippel-Lindau: nie tylko kat HIF za”. Trendy w medycynie molekularnej . 10 (4): 146–9. doi : 10.1016/j.molmed.2004.02.004 . PMID 15162797 .
- Esteban MA, Harten SK, Tran MG, Maxwell PH (lipiec 2006). „Tworzenie pierwotnych rzęsek w nabłonku nerki jest regulowane przez białko supresorowe guza von Hippel-Lindau” . Czasopismo Amerykańskiego Towarzystwa Nefrologicznego . 17 (7): 1801–6. doi : 10.1681/ASN.20060181 . PMID 16775032 .
- Hoebeeck J, Vandesompele J, Nilsson H, De Preter K, Van Roy N, De Smet E, Yigit N, De Paepe A, Laureys G, Påhlman S, Speleman F (sierpień 2006). „Poziom ekspresji genu supresorowego guza von Hippela-Lindaua ma wartość prognostyczną w nerwiaku niedojrzałym” . Międzynarodowy Dziennik Raka . 119 (3): 624–9. doi : 10.1002/ijc.21888 . PMID 16506218 . S2CID 632377 .
- Kaelin WG (wrzesień 2004). „Gen supresorowy guza von Hippela-Lindaua i rak nerki” . Kliniczne badania nad rakiem . 10 (18 Pt 2): 6290S-5S. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-sup-040025 . PMID 15448019 .
- Kaelin WG (styczeń 2007). „Białko supresorowe guza von Hippela-Lindaua i rak jasnokomórkowy nerki” . Kliniczne badania nad rakiem . 13 (2 Pt 2): 680–684s. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-1865 . PMID 17255293 .
- Kamura T, Conaway JW, Conaway RC (2002). „Rola ligaz ubikwityny SCF i VHL w regulacji wzrostu komórek”. Degradacja białka w zdrowiu i chorobie . Postęp w biologii molekularnej i subkomórkowej . 29 . s. 1-15. doi : 10.1007/978-3-642-56373-7_1 . Numer ISBN 978-3-642-62714-9. PMID 11908068 .
- Kralovics R, Skoda RC (styczeń 2005). „Molekularna patogeneza zaburzeń mieloproliferacyjnych z ujemnym chromosomem Philadelphia”. Recenzje krwi . 19 (1): 1–13. doi : 10.1016/j.blre.2004.02.002 . PMID 15572213 .
- Lonser RR, Glenn GM, Walther M, Chew EY, Libutti SK, Linehan WM, Oldfield EH (czerwiec 2003). „choroba von Hippel-Lindau”. Lancet . 361 (9374): 2059–67. doi : 10.1016/S0140-6736(03)13643-4 . PMID 12814730 . S2CID 13783714 .
- Neumann HP, Wiestler OD (maj 1991). „Klastrowanie cech zespołu von Hippel-Lindau: dowody na złożony locus genetyczny”. Lancet . 337 (8749): 1052-4. doi : 10.1016/0140-6736(91)91705-Y . PMID 1673491 . S2CID 24022884 .
- Russell RC, Ohh M (styczeń 2007). „Rola VHL w regulacji E-kadheryny: nowe połączenie w starej ścieżce” . Cykl komórkowy . 6 (1): 56–9. doi : 10.4161/cc.6.1.3668 . PMID 17245122 .
- Schipani E (2006). „Niedotlenienie i HIF-1 alfa w chondrogenezie”. Seminaria z biologii komórkowej i rozwojowej . 16 (4-5): 539-46. doi : 10.1016/j.semcdb.2005.03.003 . PMID 16144691 .
- Takahashi K, Iida K, Okimura Y, Takahashi Y, Naito J, Nishikawa S, Kadowaki S, Iguchi G, Kaji H, Chihara K (2006). „Nowa mutacja w genie supresorowym guza von Hippel-Lindau zidentyfikowana w japońskiej rodzinie z guzem chromochłonnym i naczyniakiem wątroby” . Medycyna wewnętrzna . 45 (5): 265-9. doi : 10.2169/internalmedicine.45.1547 . PMID 16595991 .
- Graffa JW (2005). „Podręcznik VHL: Co musisz wiedzieć o VHL”. Sojusz rodzinny VHL . 12 (1): 1-56.
