Diane Lipscombe - Diane Lipscombe
Diane Lipscombe | |
|---|---|
| Urodzić się |
31 marca 1960 |
| Alma Mater | University College London |
| Kariera naukowa | |
| Instytucje |
Szkoła Medyczna Yale Szkoła Medyczna Uniwersytetu Stanforda |
Dr Diane Lipscombe (ur. 31 marca 1960) jest profesorem neuronauki i dyrektorem Reliance Dhirubhai Ambani w Brown University Robert J. i Nancy D. Carney Institute for Brain Science . W 2019 roku pełniła funkcję prezesa Society for Neuroscience , największej na świecie organizacji zajmującej się badaniem mózgu i układu nerwowego.
Lipscombe został nazwany jednym z Fast Company „s najbardziej kreatywnych ludzi w 2019 roku do jej przewodnictwem Instytutu Carney, poprzez zachęcanie do współpracy w celu pobudzenia rozwoju innowacyjnych metod leczenia. Jej laboratorium bada ekspresję, regulację i funkcję kanałów wapniowych bramkowanych napięciem w różnych obszarach układu nerwowego. Lipscombe interesuje się rolą kanałów wapniowych bramkowanych napięciem w przewlekłym bólu oraz zaburzeniach neurodegeneracyjnych i psychiatrycznych. Od 1992 roku ściśle współpracuje ze studentami studiów licencjackich i magisterskich w Brown, a także stażystami podoktorskimi.
Lipscombe została doceniona za swoje nauczanie, mentoring i stypendium. Została wybrana do Amerykańskiej Akademii Sztuki i Nauki w 2020 r., a w 2013 r. została wybrana stypendystką American Association for the Advancement of Science .
Wczesne życie i edukacja
Diane Lipscombe urodziła się 31 marca 1960 roku w Edynburgu w Wielkiej Brytanii . Jej rodzina przeniosła się do Anglii w 1964 roku, a ona dorastała w Orpington w hrabstwie Kent . W 1978 roku pracowała jako technik w Wellcome Research Laboratories w hrabstwie Kent w Anglii pod nadzorem Sir Jamesa W. Blacka .
Studentka uniwersytetu pierwszego pokolenia, Lipscombe uzyskała tytuł licencjata. z wyróżnieniem w dziedzinie farmakologii w 1982 roku i doktoratem. w roku 1986 uzyskał doktorat z farmakologii na University College London pod kierunkiem Humphreya P. Ranga i skorzystał z wielu wspaniałych dyskusji z Davidem Colquhounem i grupą C-floor. Ukończyła pracę podoktorancką w laboratorium Richarda W. Tsiena w Yale School of Medicine w latach 1986-1988 oraz w Stanford University School of Medicine w latach 1989-1990.
Kariera zawodowa
Lipscombe dołączyła do Wydziału Neuronauki na Uniwersytecie Browna w 1992 roku, gdzie obecnie jest profesorem nauk ścisłych Thomas J. Watson Senior. Prowadziła również zajęcia w Laboratorium Biologii Morskiej w Woods Hole, MA . Lipscombe jest dyrektorem Instytutu Nauki o Mózgu im. Roberta J. i Nancy D. Carney.
Badania Lipscombe skupiają się na ekspresji, regulacji i funkcji kanałów jonów wapnia bramkowanych napięciem . Do 2020 roku Lipscombe jest autorem 50 artykułów naukowych charakteryzujących rodzinę genów wapniowych kanałów jonowych bramkowanych napięciem i ich produkty białkowe. Tematyka artykułów Lipscombe obejmuje biofizykę poszczególnych kanałów, regulację specyficznych izoform kanałów przez białka wiążące RNA i DNA oraz udział tkankowo specyficznych izoform kanałów w stanach chorobowych, takich jak przewlekły ból i zaburzenia psychiczne.
Badania
Lipscombe spędziła swoją karierę na badaniu kanałów wapniowych bramkowanych napięciem (kanałów CaV) w różnych częściach układu nerwowego. Kanały wapniowe bramkowane napięciem znajdują się w błonach komórkowych , zazwyczaj składają się z kilku powiązanych białek kodowanych przez oddzielne geny. Laboratorium Lipscombe koncentruje się na podjednostce alfa, która tworzy domeny wykrywania napięcia i porów kanału. Bada, w jaki sposób komórkowy proces alternatywnego splicingu generuje wiele izoform białek z pojedynczych genów kanałów wapniowych . Splicing alternatywny jest cechą wszystkich 10 genów podjednostki alfa kanału CaV ssaków i leży u podstaw ekspresji setek izoform splicingu — z których każda może mieć inne właściwości biofizyczne , wrażliwość farmakologiczną i ekspresję specyficzną dla tkanki.
Biofizyka i farmakologia kanałów wapniowych
Każdy kanał CaV ma unikalne właściwości fizjologiczne i/lub wrażliwość farmakologiczną. W każdej podrodzinie kanałów CaV dodatkowa różnorodność wynika z alternatywnych miejsc startu i alternatywnego splicingu pre-mRNA. Wczesne badania Lipscombe koncentrowały się na kanałach CaV2.2 (prądy typu N) i CaV1 (prądy typu L). Kanały CaV2.2 zlokalizowane na presynaptycznych zakończeniach neuronów sprzęgają napływ wapnia z uwalnianiem neuroprzekaźników. W szczególności zespół Lipscombe scharakteryzował parę wzajemnie wykluczających się eksonów w CaV2.2, eksonie 37a i 37b, które wpływają zarówno na biofizyczne, jak i farmakologiczne właściwości kanałów CaV2.2. Jej zespół wykazał, że kanały e37a CaV2.2 są wzbogacone w podzbiór nocyceptorów termoczułych zwojów korzeni grzbietowych. Wykazali również, że kanały CaV2.2 zawierające e37a mają dłuższe czasy otwarcia kanałów (w porównaniu z izoformami zawierającymi e37b), ulegają ekspresji z większą gęstością na błonie komórkowej i są bardziej wrażliwe na hamowanie przez receptory sprzężone z białkiem G. Wyższy poziom ubikwitynacji kanałów e37b i większa wrażliwość na układ ubikwitynowo- proteasomowy w porównaniu z kanałami e37a wyjaśnia różnicę w gęstości błony plazmatycznej między tymi izoformami splicingu. Swoista komórkowa ekspresja kanałów e37a CaV2.2 w szkodliwych nocyceptorach termoczułych jest ważna dla działania opioidów w szlaku bólowym.
W miejscach postsynaptycznych kanały CaV1 (prądy typu L) mogą sprzęgać depolaryzację błony z zależną od aktywności ekspresją genów. W 2001 roku laboratorium Lipscombe zademonstrowało nowe cechy neuronalnych kanałów CaV1.3, z ważnymi implikacjami dla ich wkładu w kontrolę funkcji neuronów. W 2001 r. intensywnie badano kanały CaV1.2, więc odkrycie, że kanały CaV1.3 otwierają się przy napięciach błonowych znacznie bardziej hiperpolaryzowanych niż kanały CaV1.2, było nieoczekiwane i ważne dla zrozumienia ich różnych ról fizjologicznych. Unikalne właściwości kanałów CaV1.3 nie zostały wcześniej rozpoznane, ponieważ inne rejestrowały aktywność sklonowanych kanałów CaV1.3 przy użyciu wysokich stężeń dwuwartościowych kationów w celu uzyskania większych prądów. Te niefizjologiczne warunki rejestracji przesłoniły prawdziwą charakterystykę aktywacji niskiego progu kanałów CaV1.3; cecha, która okazała się krytycznie ważna ze względu na ich rolę w pobudzaniu stymulacji i wspomaganiu wnikania wapnia do neuronów przy napięciu błonowym zbliżonym do potencjału błonowego spoczynkowego. Laboratorium Lipscombe dostarczyło klony kanałów jonowych wapnia, w tym CaV1.3, wielu grupom, co ułatwiło różne ekscytujące badania. CaV1.3 jest obecnie powiązany z chorobą Parkinsona i stymuluje kilka pobudliwych komórek.
Ekspresja i regulacja kanałów wapniowych bramkowanych napięciem
Oprócz scharakteryzowania zachowania kanałów CaV, zespół Lipscombe zajmuje się również badaniem, w jaki sposób regulacja genów i transkryptów kanałów wapniowych prowadzi do wzorców ekspresji specyficznych dla komórek poszczególnych izoform kanałów CaV. Laboratorium potwierdziło wiele mechanizmów kontrolujących selekcję eksonów podczas przetwarzania pre-mRNA kanałów jonowych wapnia. We współpracy z Robertem Darnellem laboratorium Lipscombe potwierdziło rolę Nova2 , białka wiążącego RNA specyficznego dla neuronów , w kontrolowaniu alternatywnego splicingu kanałów CaV w neuronach, specyficznego dla tkanek i rozwoju. Odkryli również, że Rbfox2 , inne białko wiążące RNA, reguluje alternatywny splicing podczas rozwoju eksonu kasety w Cacna1b , wpływając na poziomy ekspresji kanału CaV2.2 . W 2020 roku laboratorium odkryło nową rolę wiązania CTCF z DNA w specyficznym dla nocyceptora splicingu eksonów Cacna1b i wykazało nieprawidłową metylację DNA, zakłócone wiązanie CTCF i zmieniony splicing Cacna1b w nocyceptorach w bólu neuropatycznym . Eksperymenty te przyczyniły się do zrozumienia w terenie różnych czynników splicingu i regulacji epigenetycznej, które mają kluczowe znaczenie dla kontrolowania inkluzji/wykluczenia eksonu specyficznego dla komórki podczas alternatywnego splicingu premRNA kanałów jonów wapniowych w układzie nerwowym.
Chroniczny ból
Oprócz badania podstawowych funkcji i regulacji kanałów CaV, Lipscombe bada również rolę i regulację kanałów CaV w stanach chorobowych, w tym w przewlekłym bólu i chorobach psychicznych . W trakcie swojej kariery Lipscombe stała się ekspertem w zakresie udziału kanałów CaV w ścieżkach nocyceptywnych i ich możliwości jako celów leków w leczeniu przewlekłego bólu.
Ograniczając opcje splicingu Cacna1b przez celowanie genowe u myszy, laboratorium Lipscombe wykazało, że swoista komórkowa kontrola alternatywnego splicingu Cacna1b wpływa na zachowanie zwierząt in vivo . Ich badania sugerują, że terapeutyki o preferencyjnym działaniu na specyficzne izoformy splicingu CaV2.2 w nocyceptorach mogą mieć lepsze działanie, jednocześnie minimalizując skutki uboczne na izoformy kanałów CaV2.2 wyrażane w innych miejscach układu nerwowego.
Mechanizm działania chorób ludzkich wywołujących rzadkie warianty
W współpracy z kolegami z Holandii i Broad Institute The Lipscombe Lab odkrył elektrofizjologiczne następstwa rzadkich zmiany sensu zmian CACNA1 genów, CACNA1B i CACNA1I . Wykazali, że rzadka mutacja CACNA1B zidentyfikowana w trzypokoleniowej rodzinie z zespołem mioklonie podobnym do dystonii wpływa na aktywność pojedynczego kanału CaV2.2 poprzez zmianę przepływu jonów . We współpracy z kolegami z Centrum Badań Psychiatrycznych Stanleya w Broad Institute , laboratorium Lipscombe opisało elektrofizjologiczne konsekwencje rzadkich zmian sensu w CACNA1 . Wykazali również, że rzadkie warianty de novo CACNA1I powiązane ze schizofrenią wpływają na transport CaV3.3 przez błonę z oczekiwanymi zmianami w impulsach błyskowych w neuronach przekaźnikowych wzgórza .
Budowa narzędzi
Klony laboratoryjne Lipscombe są dostępne za pośrednictwem Addgene .
Dzięki współpracy z badaczem z Brown University, Christopherem Moore'em i innymi instytucjami, laboratorium Lipscombe Lab opracowuje również nowe genetycznie kodowane narzędzia do monitorowania sygnałów wapnia w komórkach za pomocą białek bioluminescencyjnych .
Profesjonalne nagrody
Lipscombe otrzymała wiele nagród w swojej karierze w neuronauce. Została wybrana do American Academy of Arts and Sciences, pełniła funkcję prezesa Society for Neuroscience w 2019 roku i została uznana za 100 najbardziej kreatywnych osób w Fast Company Top 100 w 2019 roku.
Komitety i Zarządy
Lipscombe zasiadał w następujących komisjach i zarządach:
Narodowy Instytut Zdrowia
- 1999-2003 Sekcja badawcza NIH MDCN-3
- Recenzent Sekcji Studiów 2007-2014 Institutional Training Grant T32
- 2010-2016 Członek sekcji badawczej NIH BPNS, przewodniczący (2015-2016)
- 2014-2019 Zewnętrzna rada doradcza, NIH Director's Biomedical Research Workforce Innovation Award Broadening Experiences in Scientific Training
- 2017-2021 NINDS, Rada Radców Naukowych
- 2020-2021 Współprzewodniczący Rady Naukowej NINDS
Profesjonalne komitety i rady
- 2001-2004 Wybrany Członek Rady Towarzystwa Fizjologa Ogólnego
- 2003-2007 Redakcja i redaktor recenzujący, Journal of Neuroscience
- 2007-2010 Członek Komitetu ds. Publikacji Naukowych Towarzystwa Neuronauki
- 2009-2010 Członek Zarządu Butler Hospital, Providence, RI
- 2013 Członek Komisji Etyki Towarzystwa Neuronauki
- 2011-2013 Starszy redaktor, Brain Research
- 2002-2015 Redakcja, Journal of Neurophysiology
- 2010-2014 Associate Editor, Wiley Interdyscyplinarne recenzje
- 2011-2014 Przewodnicząca Komitetu Publikacji Naukowych Towarzystwa Neuronauki
- 2012–obecnie Redakcja, Kanały
- 2012-2018 Zarząd, Care New England Health System, RI
- 2014 Wydziałowa Rada Doradcza programu Brown FITW Scholars Program
- 2015-2018 Członek Large Neuroscience Section, American Association for the Advancement of Science
- Radny 2015-2019, Towarzystwo Neuronauki
- 2015 Komitet Sterujący, Center for Neurorestoration and Neurotechnology, Providence Veterans Administration Hospital, RI
- 2016-2018 Advisory Board, George and Anne Ryan Institute for Neuroscience, University of Rhode Island.
- 2017 Redaktor, Aktualna opinia w fizjologii
- 2018 Scientific Advisory Board, Sean Healey ALS Center w MGH, Boston, MA
- 2018 Komitet Wykonawczy Towarzystwa Neuronauki
- 2019 Prezes Towarzystwa Neuronauki
- 2020 Fellow, Amerykańska Akademia Sztuki i Nauki