Wskaźnik eudysmiczny - Eudysmic ratio
Wskaźnik eudysmiczny (nazywany również wskaźnikiem eudysmicznym ) reprezentuje różnicę w aktywności farmakologicznej między dwoma enancjomerami leku. W większości przypadków, gdy związek chiralny jest biologicznie aktywny, jeden enancjomer jest bardziej aktywny niż drugi. Współczynnik eudysmiczny to stosunek aktywności między nimi. Wskaźnik eudysmiczny istotnie różniący się od 1 oznacza, że są one statystycznie różne w aktywności.
Terminologia
Eutomer jest chiralny enancjomer posiadające pożądaną aktywność farmakologiczną, na przykład, jako aktywny składnik w leku.
Distomer , z drugiej strony, jest enancjomer eutomer, które mogą wywoływać niepożądane aktywność biologiczną mogą być albo biologicznie obojętnego.
Mieszanina racemiczna jest równa mieszaniną obu enancjomerów, które mogą być łatwiejsze w produkcji niż w postaci pojedynczego enancjomeru.
Często zdarza się, że tylko jeden z enancjomerów zawiera całą pożądaną aktywność biologiczną, distomer jest często mniej aktywny, nie ma pożądanej aktywności lub może być nawet toksyczny. W niektórych przypadkach stosunek eudysmiczny jest tak wysoki, że pożądane jest oddzielenie dwóch enancjomerów zamiast pozostawienia ich jako produktu racemicznego. Możliwe jest również, że distomer nie jest po prostu całkowicie nieaktywny, ale faktycznie antagonizuje działanie eutomeru. Istnieje kilka przykładów leków chiralnych, w których oba enancjomery przyczyniają się na różne sposoby do uzyskania ogólnego pożądanego efektu. Ciekawą sytuacją jest sytuacja, w której distomer antagonizuje efekt uboczny eutomeru dla pożądanego działania, wzajemnie korzystnego działania z terapeutycznego punktu widzenia. Jest to przekonująco wykazane przez indakrynon o działaniu moczopędnym .
Izomer (R)-(+), eutomer, jest odpowiedzialny za działanie moczopędne i niepożądane zatrzymywanie kwasu moczowego, co jest efektem ubocznym wspólnym dla wielu leków moczopędnych. Izomer (S)-(-), distomer, działa jako środek urykozuryczny i w ten sposób przeciwdziała efektom ubocznym powodowanym przez izomer (R). Powierzchowne badanie tych faktów może sugerować, że sprzedaż tego produktu jako racematu (mieszanina obu enancjomerów 1:1) jest pożądana, ponieważ oba enancjomery wzajemnie się uzupełniają, ale dla optymalnego działania idealny stosunek eutomerów do distomerów dla indakrynonu została ustalona na 9:1. To klasyczny przypadek leku nieracemicznego. Ewentualnie możliwe jest, że w ciele distomer przekształca się, przynajmniej częściowo, w eutomer.
Obliczenie
Jednym ze sposobów, stosunek eudysmic jest obliczana poprzez podzielenie WE 50 lub IC 50 w eutomer tego samego pomiaru distomer. To, czy zdecydujemy się na użycie EC 50 czy IC 50, zależy od danego leku.
Przykłady
- Citalopram jest przykładem przypadku takiego związku i podjęto kroki, aby oddzielić słabsze enancjomer.
- Talidomid jest lekiem, którego dwa enancjomery wywołują od siebie wyraźnie różne efekty. Jest to przykład, w którym dwa enancjomery leku mają różne działanie farmakologiczne.
- Metorfan to kolejny lek, którego dwa enancjomery mają bardzo różne profile wiązania, przy czym enancjomer L jest silnym opioidowym lekiem przeciwbólowym, a enancjomer D jest powszechnie stosowanym bez recepty lekiem przeciwkaszlowym, który działa jako antagonista NMDA, ale prawie nie zawiera opioidów działalność. W przypadku morfinanu, stosunek eudysmiczny jest zachowany po metabolizmie, ponieważ metabolity D i L mają takie same cele farmakologiczne jak odpowiednie enancjomery metorfanu, ale są znacznie silniejsze niż ich związki macierzyste.
- Aminokwasy są również bardzo interesującym przykładem stosunku eudysmicznego. Prawie wszystkie aminokwasy w ludzkim ciele nazywane są aminokwasami „L”; pomimo tego, że jest chiralny, organizm prawie wyłącznie tworzy i wykorzystuje aminokwasy w tej jednej konfiguracji. Aminokwasy D, enancjomery - lub "odbicia lustrzane" - aminokwasów w ludzkim ciele nie mogą być włączone do białek. D-asparaginian i D-seryna to dwa godne uwagi kontrprzykłady, ponieważ wydaje się, że nigdy nie są włączane do białek, a zamiast tego działają indywidualnie jako cząsteczki sygnalizacyjne. Jednak ssaki mogą metabolizować znaczną ilość aminokwasów D poprzez utlenianie ich do alfa-ketokwasów (z których większość nie jest chiralna), a następnie transaminazy mogą tworzyć aminokwasy L. Nie ma powodów, by sądzić, że ludzie są wyjątkowi, posiadają wszystkie wymagane enzymy ( DDO , DAO ). Niektóre typowe produkty spożywcze zawierają bliskiego nadajnika mieszanin racemicznych z aminokwasami .