Nodularyna - Nodularin
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
| Inne nazwy
Cyklo [(2 S , 3 S , 4 E , 6 e , 8 S , 9 S ) -3-amino-9-metoksy-2,6,8-trimetylo-10-fenylo-4,6-D-decadienoyl γ-glutamylu (2 Z ) -2- (metyloamino) -2-butenoyl- (3 S ) -3-metylo- D -β-aspartylu L -arginyl]
|
|
| Identyfikatory | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CZEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| Karta informacyjna ECHA |
100.150.290 
|
| Numer WE | |
| KEGG | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C 41 H 60 N 8 O 10 | |
| Masa cząsteczkowa | 824,977 g·mol -1 |
| Zagrożenia | |
| Piktogramy GHS |
 
|
| Hasło ostrzegawcze GHS | Zagrożenie |
| H300 , H300 , H310 , H315 , H317 , H319 , H330 , H335 | |
| P260 , P261 , P262 , P264 , P270 , P271 , P272 , P280 , P284 , P301 + 310 , P302 + 350 , P302 + 352 , P304 + 340 , P305 + 351 + 338 , P310 , P312 , P320 , P321 , P322 , P330 , P332+313 , P333+313 , P337+313 , P361 , P362 | |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w ich stanie standardowym (przy 25 °C [77 °F], 100 kPa). |
|
 zweryfikuj ( co to jest ?)
  |
|
| Referencje do infoboksu | |
Nodularyny są silnymi toksynami wytwarzanymi przez sinicę Nodularia spumigena . Ta wodna, fotosyntetyczna cyjanobakteria tworzy widoczne kolonie, które pojawiają się jako zakwity glonów w słonawych zbiornikach wodnych na całym świecie. Późne letnie zakwity Nodularia spumigena należą do największych masowych występowania sinic na świecie. Cyjanobakterie składają się z wielu substancji toksycznych, przede wszystkim z mikrocystyn i nodularyny, które nie dają się łatwo odróżnić. Między nimi istnieje znacząca homologia struktury i funkcji, a mikrocystyny zostały zbadane bardziej szczegółowo. Z tego powodu fakty dotyczące mikrocystyn są często rozszerzane na nodularyny.
Nodularin-R jest dominującym wariantem toksyny, chociaż do tej pory odkryto 10 wariantów nodularyny. Nodularyny to cykliczne pentapeptydy nierybosomalne i zawierają kilka niezwykłych aminokwasów nieproteogennych , takich jak kwas N-metylo-didehydroaminomasłowy i β-aminokwas ADDA . Związki te są stosunkowo stabilnymi związkami: światło, temperatura i mikrofale w niewielkim stopniu degradują związki.
Nodularyny często przypisuje się zapaleniu żołądka i jelit, alergicznym reakcjom podrażnienia i chorobom wątroby. Nodularin-R jest najbardziej znany jako silna hepatotoksyna, która może powodować poważne uszkodzenia wątroby ludzi i innych zwierząt. Limit stężenia w wodzie pitnej WHO dla nodularyny (rozszerzony z mikrocystyn-LR) wynosi 1,5 ug/l.
Właściwości fizyczne
Nodularyna ma wzór cząsteczkowy C 41 H 60 N 8 O 10 i średnią masę cząsteczkową 824.963 g / mol. Związek ma 8 zdefiniowanych stereocentrów. Jest to substancja stała. W metanolu nodularyna jest rozpuszczalna w stężeniu 2 mg/ml. Rozkłada się powoli w temperaturach wyższych niż 104F, pH poniżej 1 i pH powyżej 9. Nodularyny są zazwyczaj odporne na rozkład poprzez hydrolizę i utlenianie w warunkach wodnych. Niebezpiecznymi produktami rozkładu nodularyn są tlenek węgla i dwutlenek węgla.
Mechanizm akcji
Metabolizm
Nodularin jest skierowany głównie do wątroby, chociaż nodularyny gromadzą się również we krwi, jelitach i nerkach. W wątrobie to ukierunkowanie prowadzi do uszkodzenia cytoszkieletu, martwicy i szybkiego powstawania pęcherzy na hepatocytach . Śmierć komórek i szybkie powstawanie pęcherzy niszczą również drobne naczynia krwionośne wątroby. Uszkodzenie powoduje gromadzenie się krwi w wątrobie, co może prowadzić do zwiększenia masy wątroby o 100%. Śmierć przez zatrucie nodularyną następuje z powodu tego wstrząsu krwotocznego. To działa szybko i pojawia się w ciągu kilku godzin po dużej dawce.
Na poziomie molekularnym i bardziej szczegółowo nodularyna jest przetwarzana w złożony sposób, aby wywołać efekty toksyczne. Podczas trawienia nodularyny dyfundują z jelita cienkiego do wątroby z powodu aktywnego wychwytu przez nieswoisty transporter anionów organicznych w systemie transportu nośników kwasów żółciowych. Ten transporter ulega ekspresji w przewodzie pokarmowym, nerkach, mózgu i wątrobie. W wątrobie nodularyna hamuje trzy kluczowe enzymy, w szczególności jednostki katalityczne fosfataz białkowych serynowo/treoninowych: fosfatazę białkową 1 (PP-1) i fosfatazę białkową 2A . (PP-2A) i fosfataza białkowa 3 (PP-3). Enzymy te działają poprzez usuwanie fosforanów z białka, hamując funkcję białka.
Początkowe oddziaływanie niekowalencyjne obejmujące łańcuch boczny ADDA (szczególnie, gdy ADDA ma podwójne wiązanie 6E) nodularyny i wolnej grupy D-glutamylokarboksylowej poza cykliczną strukturą fosfatazy jest źródłem toksyczności. Grupa ADDA blokuje aktywność enzymu (fosfatazy) poprzez interakcję z rowkiem hydrofobowym i blokowanie dostępu substratu do szczeliny miejsca aktywnego. Oddziaływania wiązania toksyna-fosfataza (nodularyna-PP-1, nodularyna-PP-2A) są niezwykle silne. Prowadzi to do zahamowania aktywności enzymu. Warto zauważyć, że nodularyny różnią się tutaj od mikrocystyn: nodularyny wiążą się niekowalencyjnie z fosfatazami białkowymi, podczas gdy mikrocystyny wiążą się kowalencyjnie.
Dalsze oddziaływanie obejmuje kowalencyjne wiązanie Michaela z elektrofilowym α, β-nienasyconym karbonylem reszty metylodehydroalaniny na nodularynie z tiolem cysteiny 273 na PP-1. Chociaż wiązanie kowalencyjne w etapie 2 nie jest niezbędne do hamowania aktywności enzymu, pomaga pośredniczyć w aktywności. Bez tego wiązania kowalencyjnego następuje ponad 10-krotne zmniejszenie powinowactwa nodularyny do fosfatazy. Hamowanie fosfataz białkowych powoduje zwiększoną fosforylację białek cytoszkieletu i białek związanych z cytoszkieletem. Nadmierna fosforylacja włókien pośrednich komórki, w szczególności cytokeratyny 8 i cytokeratyny 18 , jest główną przyczyną braku równowagi białek. Brak równowagi białkowej stymuluje redystrybucję i przegrupowanie tych białek, co zmienia morfologię całej komórki i integralność błony. Dokładniej, ta redystrybucja prowadzi do zapadania się mikrowłókien aktynowych w cytoszkielecie hepatocytów i dyslokacji α-aktyniny i taliny . Kontakt z sąsiednimi komórkami jest zmniejszony, a naczynia włosowate sinusoidalne tracą stabilność, co szybko prowadzi do krwotoku śródwątrobowego i często prowadzi do poważnej niewydolności wątroby lub śmierci.
Reaktywne formy utleniające
Nodularyny są ponadto zaangażowane w tworzenie reaktywnych form utleniających (ROS), w szczególności rodników ponadtlenkowych i hydroksylowych, które w konsekwencji powodują oksydacyjne uszkodzenia DNA poprzez peroksydację lipidów, białek i DNA w nieznanym mechanizmie.
Aktywność promująca nowotwór
Nodularyny zyskały dużą uwagę jako zagrożenie rakotwórcze , ponieważ bakterie mają aktywność inicjującą i promującą nowotwory. Ich działanie promujące nowotwór jest znacznie silniejsze niż mikrocystyn; uważa się, że jest to spowodowane mniejszą strukturą pierścieniową nodularyn, co umożliwia ich łatwiejsze wchłanianie do hepatocytów. Ta aktywność promująca nowotwór jest osiągana poprzez indukowaną ekspresję genów TNF-alfa i protoonkogenów , chociaż dokładny mechanizm nie jest znany. Ponadto produkty genów supresorowych guza siatkówczaka i p53 są inaktywowane przez fosforylację (opisaną powyżej). Jeśli supresor nowotworu zostanie dezaktywowany, prawdopodobnie nastąpi wzrost nowotworu.
Z punktu widzenia zdrowia publicznego i epidemiologicznego, istnieje korelacja pierwotnego raka wątroby na obszarach Chin z nodularynami i mikrocystynami w wodzie stawów, rowów, rzek i płytkich studni.
Eksperymenty na szczurach, gdzie zwierzęta były narażone na nieśmiercionośne dawki nodularyny, dostarczyły dowodów na jej rakotwórczość poprzez działanie inicjujące i promujące nowotwory. Osiąga się to poprzez hamowanie PP-1 i PP-2A. Nodularyny są zaangażowane w ekspresję onkogenów i genów supresorowych nowotworu czynnika martwicy nowotworu alfa , c-jun , jun-B, jun-D, c-fos , fos-B i fra-1 . Potrzeba więcej danych, aby lepiej zrozumieć rakotwórczość nodularyn.
Aspekty medyczne
Objawy
Objawy narażenia obejmują pęcherze wokół ust, ból gardła, ból głowy, ból brzucha, nudności i wymioty, biegunkę, suchy kaszel i zapalenie płuc. Jeśli dawki nie śmiertelne są spożywane z upływem czasu, uszkodzenie wątroby może objawiać się jako przewlekłe objawy choroby wątroby. Objawy te obejmują żółtaczkę, łatwe krwawienie, obrzęk brzucha, dezorientację lub splątanie, senność lub śpiączkę.
Nodularyny zazwyczaj wpływają na organizmy wodne, takie jak ryby i rośliny. Jednak w niektórych przypadkach nodularyny były cytowane w przypadku śmierci psów, owiec i ludzi (dawson et al.). Zatrucie nodularyną nie jest bardzo rozpowszechnione u ludzi: zgłoszono i potwierdzono bardzo niewiele przypadków zatrucia nodularyną.
Narażenie
Nodularyny mogą wywoływać objawy po spożyciu, wdychaniu i kontakcie przezskórnym. Metody narażenia obejmują aspirację bakterii, narażenie przez skórę, połknięcie i/lub wdychanie w sportach rekreacyjnych, profesjonalnym rybołówstwie lub zastosowaniach domowych, takich jak prysznic. Konwencjonalne procesy uzdatniania wody nie usuwają całkowicie nodularyn i mikrocystyn z wody surowej. Nodularyny można również spożywać w zanieczyszczonej wodzie pitnej lub zanieczyszczonych owocach morza. W szczególności nodularyny wykryto w stosunkowo wysokich stężeniach w bałtyckich małżach, omułkach jadalnych, flądrach, dorszach i ciernikach, a stosunkowo niższe w śledziach i łososiu. Ponadto udokumentowano, że nodularyny przedostają się do organizmu ludzkiego przez skażoną wodę podczas dializy nerek. Wiejący wiatr może rozprzestrzeniać substancje z zakwitów sinic na odległość do 10 km, zwiększając obszar potencjalnej ekspozycji.
Toksykologia
Obecnie stężenia toksyn są zwykle określane jako masa nodularyn w komórkach i tych rozpuszczonych w określonej objętości wody. Tymczasowe wytyczne dotyczące bezpieczeństwa nodularyny wynoszą 1 mikrogram/l. Toksyczność doustna dawki śmiertelnej (LD) jest szacowana na podstawie mikrocystyn i zgłaszana jako 5 mg/kg. Toksyczność nodularyn, oparta na toksyczności LD i wdychanej, jest porównywalna z toksycznością chemicznych środków organofosforanowych dla nerwów.
Leczenie
Ponieważ zatrucie nodularyną jest rzadkie i nadal trudno jest ostatecznie odróżnić zatrucie od nodularyny, nie ma standardowej metody leczenia. Co więcej, ponieważ nodularyny i mikrocystyny powodują szybkie i nieodwracalne uszkodzenie wątroby, terapia ma niewielką lub zerową wartość. Przewlekłe narażenie na niskie stężenia jest równie szkodliwe dla wątroby. Należy podjąć poważne środki ostrożności, aby uniknąć narażenia.
Badania wykazały, że leczenie melatoniną w trakcie i po jej zakończeniu (dawka: 15 mg/kg masy ciała) ma funkcje ochronne przed stresem oksydacyjnym i uszkodzeniami wywołanymi przez nodularyny.
Bezpieczeństwo
Populacjami zagrożonymi zatruciem nodularyną są ludzie, zwierzęta i rośliny żyjące w promieniu 10 km od obszarów nadmorskich i nadbrzeżnych. Ponadto ludzie w wieku 50 lat i starsi są narażeni na podwyższone ryzyko.
W celu zmniejszenia ryzyka można wdrożyć wytyczne dotyczące bezpieczeństwa, w szczególności dotyczące standardów czystości wody pitnej. Mikroorganizmy okazały się skuteczne w biodegradacji i usuwaniu nodularyn, które mogą być przydatne w kontrolowaniu zakwitów sinic w publicznych wodociągach. Odzież ochronna i fizyczne unikanie obszarów widocznych zakwitów sinic pomaga zmniejszyć przypadkowe narażenie.
Synteza
Synteza nodularyn nie jest obecnie dobrze poznana. Biosynteza nodularyn jest nierybosomalna. Synteza jest prowadzona przez kompleksy wieloenzymatyczne, takie jak syntetazy peptydowe, syntazy polipeptydowe i enzymy dopasowujące.
Historia
Pierwszym udokumentowanym przypadkiem zatrucia nodularyną było zwierzę (owca) w Australii w 1878 r. Chemiczną strukturę nodularyny-R zidentyfikowano w 1988 r. W Caruaru w Brazylii w 1996 r. roztwory dializacyjne z lokalnego zbiornika zostały skażone sinicami. . Pacjenci poddawani hemodializie byli eksponowani na te roztwory, u 100 ze 131 rozwinęła się ostra niewydolność wątroby, a 52 z 131 pacjentów zmarło po rozwoju toksycznego zapalenia wątroby.