Polimyksyna - Polymyxin
Polimyksyny są antybiotykami . Polimyksyny B i E (znane również jako kolistyna ) są stosowane w leczeniu zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi. Działają głównie poprzez rozbijanie błony komórkowej bakterii . Są częścią szerszej klasy cząsteczek zwanych peptydami nieryboosomalnymi .
Są wytwarzane w naturze przez bakterie Gram-dodatnie, takie jak Paenibacillus polymyxa .
Zastosowanie medyczne
Antybiotyki polimyksynowe są stosunkowo neurotoksyczne i nefrotoksyczne , dlatego są zwykle stosowane tylko w ostateczności, jeśli nowoczesne antybiotyki są nieskuteczne lub są przeciwwskazane. Typowe zastosowania to zakażenia wywoływane przez szczepy wielolekoopornych Pseudomonas aeruginosa lub Enterobacteriaceae wytwarzających karbapenemazy . Polimyksyny mają mniejszy wpływ na organizmy Gram-dodatnie i czasami są łączone z innymi środkami (jak trimetoprim / polimyksyna ) w celu poszerzenia skutecznego spektrum.
Polimyksyny B nie są wchłaniane z przewodu pokarmowego, dlatego podaje się je doustnie tylko wtedy, gdy celem jest dezynfekcja przewodu pokarmowego. Inną drogę podawania wybiera się do leczenia ogólnoustrojowego, np. Pozajelitowo (często dożylnie) lub przez inhalację. Są również stosowane zewnętrznie jako krem lub krople do leczenia zapalenia ucha zewnętrznego (ucha pływaka) oraz jako składnik maści z potrójnym antybiotykiem do leczenia i zapobiegania infekcjom skóry.
Mechanizm akcji
Po związaniu się z lipopolisacharydem (LPS) w zewnętrznej błonie bakterii Gram-ujemnych, polimyksyny przerywają zarówno zewnętrzną, jak i wewnętrzną błonę. Hydrofobowy ogon jest ważny w powodowaniu uszkodzenia błony, co sugeruje działanie podobne do detergentu .
Usunięcie hydrofobowego ogona polimyksyny B daje nonapeptyd polimyksyny, który nadal wiąże się z LPS, ale już nie zabija komórki bakteryjnej. Jednak nadal w wykrywalny sposób zwiększa przepuszczalność ściany komórkowej bakterii dla innych antybiotyków, co wskazuje, że nadal powoduje pewien stopień dezorganizacji błony.
Bakterie Gram-ujemne mogą rozwinąć oporność na polimyksyny poprzez różne modyfikacje struktury LPS, które hamują wiązanie polimyksyn z LPS.
Rośnie oporność na antybiotyki na ten lek, zwłaszcza w południowych Chinach. Niedawno z plazmidów bakteryjnych Enterobacteriaceae wyizolowano gen mcr-1 , który nadaje oporność na antybiotyki .
Chemia
Polimyksyny to grupa cyklicznych polipeptydów nie-rybosomalnych (NRP), które są biosyntetyzowane przez bakterie należące do rodzaju Bacillus , a dokładniej do podrodzaju Paenibacillus . Polimyksyny składają się z 10 reszt aminokwasowych, z których sześć to kwas L-α, γ- diaminomasłowy (L-DAB). Reszty DAB powodują, że polimyksyny mają wiele dodatnio naładowanych grup przy fizjologicznym pH. Siedem reszt aminokwasowych tworzy główny składnik cykliczny, podczas gdy pozostałe trzy rozciągają się od jednej z reszt cyklicznych jako liniowy łańcuch zakończony albo kwasem 6-metylooktanowym, albo kwasem 6-metyloheptanowym na N-końcu. Podczas cyklizacji reszta 10 jest związana z resztą mostkującą 4. Reszty aminokwasowe i monomery DAB są na ogół w konfiguracji L (levo), jednak niektóre szczepy, takie jak P. polymyxa PKB1, zostały zaobserwowane, aby włączać DAB do D (dextro ) konfiguracja w pozycji 3 wytwarzająca odmiany polimyksyny B.
Polimyksyna M jest również znana jako „matacyna”.
Biosynteza
Polimyksyny są wytwarzane przez systemy nieryboosomalnej syntetazy peptydowej bakterii Gram-dodatnich, takich jak Paenibacillus polymyxa . Podobnie jak inne NRP, polimyksyny są składane przez syntetazy z wieloma modułami, z których każdy zawiera zestaw domen enzymatycznych, które sekwencyjnie działają na rosnącym łańcuchu, dodając kolejną resztę i wydłużając łańcuch poprzez tworzenie wiązań peptydowych i reakcje kondensacji. Końcowe etapy obejmują domenę tioesterazy na końcu C ostatniego modułu w celu cyklizacji cząsteczki i uwolnienia łańcucha z enzymu.
Badania
Polimyksyny są używane do neutralizacji lub absorpcji zanieczyszczeń LPS w próbkach, na przykład w eksperymentach immunologicznych. Minimalizacja zanieczyszczenia LPS może być ważna, ponieważ LPS może wywoływać silne reakcje komórek odpornościowych, zniekształcając wyniki eksperymentów.
Zwiększając przepuszczalność systemu błony bakteryjnej, polimyksyna jest również stosowana w pracy klinicznej w celu zwiększenia uwalniania wydzielanych toksyn, takich jak toksyna Shiga , z Escherichia coli .
Globalny problem postępującej oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe doprowadził do ponownego zainteresowania ich stosowaniem.