Remielinizacja - Remyelination
Remielinizacja to proces propagacji komórek prekursorowych oligodendrocytów w celu utworzenia oligodendrocytów w celu wytworzenia nowych osłonek mielinowych na zdemielinizowanych aksonach w OUN . Jest to proces naturalnie regulowany w organizmie i wydaje się być bardzo wydajny w zdrowym OUN. Proces ten tworzy cieńszą osłonkę mielinową niż normalnie, ale pomaga chronić akson przed dalszymi uszkodzeniami, przed ogólną degeneracją i ponownie zwiększa przewodnictwo. Procesy leżące u podstaw remielinizacji są badane w nadziei na znalezienie metod leczenia chorób demielinizacyjnych , takich jak stwardnienie rozsiane .
Funkcjonować
Remielinizacja jest aktywowana i regulowana przez różne czynniki otaczające miejsca uszkodzenia, które kontrolują migrację i różnicowanie komórek prekursorowych oligodendrocytów. Remielinizacja wygląda inaczej niż mielinizacja rozwojowa w strukturze utworzonej mieliny. Przyczyny tego są niejasne, ale mimo to przywracana jest właściwa funkcja aksonu. Być może najbardziej interesujące są czynniki hamujące i promujące ten proces fizjologiczny. Jednym ze sposobów śledzenia tego procesu jest śledzenie różnych sekwencji aktywacji białek, które wykazały, jak szybko rozpoczyna się remielinizacja po urazie (w ciągu kilku dni).
Charakterystyka remielinizowanych aksonów
Najbardziej zauważalną dowodów, że remielinizacji miało miejsce na aksonu jest jego cienka osłonka mielinowa stworzony przez oligodendrocytowej , choć powód nowa osłonka mielinowa jest cieńsza pozostaje niejasna. Można to określić ilościowo w stosunku g, stosunku między średnicą samego aksonu do zewnętrznej średnicy mielinowanego włókna. Aksony poddane remielinizacji mają zwykle wartości bliższe 1, co wskazuje na cieńszą osłonkę mielinową niż te, które zostały zmielinizowane w sposób naturalny. Różnice współczynnika g są mniej widoczne na mniejszych aksonach.
Cieńsza mielina nie tylko przywraca ochronę aksonu przed degradacją, ale także przywraca szybszą prędkość przewodzenia . Jednak prędkość przewodzenia nie jest tak silna, jak naturalnie zmielinizowane aksony, a węzły Ranviera są skłonne być szersze, co skutkuje mniejszym pokryciem aksonu przez mielinę niż to, co jest naturalne.
Zaangażowanie OPC
Komórki prekursorowe oligodendrocytów lub OPC są głównymi komórkami odpowiedzialnymi za remielinizację zdemielinizowanych aksonów. Istnieją dwie zmiany fizjologiczne, które muszą wystąpić w OPC, aby nastąpiła remielinizacja. Po wysłaniu sygnału, że konieczna jest remielinizacja, OPC najpierw migrują do uszkodzonego aksonu. Proces ten może być sygnalizowany lub wzmacniany przez mikroglej lub astrocyty w uszkodzonym miejscu aksonu, które stymulują migracyjne szlaki OPC. Stamtąd komórki muszą odróżnić się od bycia prekursorami do bycia preoligodendrocytami, następnie przedmielinizującymi oligodendrocyty i ostatecznie dojrzałymi oligodendrocytami. Te oligodendrocyty mogą następnie owijać uszkodzone aksony nowymi osłonkami mielinowymi. Ten proces różnicowania w kilku fazach ma wiele zaangażowanych i bezpośrednich ścieżek i czynników niezbędnych do zakończenia tego procesu. Całkowite zatrzymanie remielinizacji jest łatwe w przypadku uszkodzenia kilku ścieżek.
Czynniki propagacji
Jedną z trudności w badaniu remielinizacji jest różnorodność czynników, które odgrywają rolę w różnicowaniu progenitorów oligodendrocytów. Podczas gdy niektóre czynniki promują, a inne hamują, nadal pewne czynniki, o których wiadomo, że są zaangażowane, nie są jeszcze wystarczająco rozumiane, aby wiedzieć, czy promują, hamują, czy też robią jedno i drugie. Wiele czynników jest słabo poznanych i podlega znacznym zmianom w miarę prowadzenia badań.
Cytokiny i chemokiny
Cytokiny pośredniczą w reakcjach zapalnych, które promują usuwanie patogenów i resztek, dzięki czemu unika się dalszych uszkodzeń tkanek. Zbyt duża ilość może oznaczać śmierć komórki, ale brak propagacji cytokin w ogóle w remielinizacji skutkuje brakiem usuwania resztek w uszkodzonym miejscu aksonu; wykazano, że nagromadzenie mieliny i szczątków oligodendrocytów hamuje różnicowanie komórek prekursorowych oligodendrocytów. W szczególności cytokiny promują TNFR2 i ostatecznie TNF-alfa, który odgrywa kluczową rolę w różnicowaniu OPC.
Wykazano również, że chemokiny biorą udział w kierowaniu komórek układu odpornościowego do miejsc uszkodzeń aksonów w celu ułatwienia usuwania zapalenia i resztek, a także prawdopodobnie w kierowaniu migracją OPC do miejsc uszkodzeń. Zatem chemokiny są bezpośrednio zaangażowane zarówno w migrację, jak i różnicowanie OPC. Znane są specyficzne chemokiny zaangażowane w każdy z tych dwóch procesów: CXCL12 jest związane z migracją, a różnicowanie wzrasta wraz ze wzrostem CXCR7 i spadkiem CXCR4. Wykazano, że w niektórych chorobach demielinizacyjnych CXCL12 jest obniżony, prawdopodobnie odgrywając rolę w niepowodzeniu demielinizacji. Nadal wiele pozostaje do zbadania w tej dziedzinie, ponieważ niektóre chemokiny, takie jak CXCR2, odgrywają rolę w zapaleniu i naprawie, ale w nieznany sposób, budząc wiele kontrowersji.
Szlaki sygnalizacyjne
Zaproponowano , że LINGO1 , receptor komórkowy, bierze udział w regulacji remielinizacji. Uważa się, że hamuje nie tylko regenerację aksonów, ale także reguluje dojrzewanie oligodendrocytów poprzez hamowanie różnicowania OPC. Badania na zwierzętach sugerują, że gdy LINGO1 jest zahamowany, różnicowanie OPC, a tym samym remielinizacja, może być promowane w miejscach demielinizowanych. Wiadomo również, że ekspresja genu LINGO1 aktywuje RhoA, co może również odgrywać rolę w hamowaniu. Gromadzenie się szczątków mieliny może być odpowiedzialne za promowanie sygnalizacji LINGO1 i ogólne hamowanie.
Szlak receptora Notch-1 to kolejny szlak, który hamuje różnicowanie OPC. Gdy ligandy Jagged1 i Delta, wytwarzane przez aksony, neurony i astrocyty, są stymulowane i wiążą się z błoną, dojrzewanie oligodendrocytów jest hamowane. Ten szlak może również ułatwiać migrację pomimo hamowania różnicowania. W niektórych eksperymentach zmiana szlaku tak, aby zwiększyć różnicowanie, powodowała zmniejszenie proliferacji OPC. Mogą istnieć inne ligandy, które mają działanie promujące lub hamujące, gdy są przyłączone do receptora Notch-1 .
Wykazano, że szlak Wnt-β- Catelin hamuje również remielinizację, gdy jest rozregulowana w organizmie. Wykazano, że choroby demielinizacyjne powodują tę dysregulację. Możliwe geny zaangażowane w ten szlak to TCF4 i OLIG2, które są eksprymowane w dużych ilościach w obszarach, w których remielinizacja nie powiodła się z powodu chorób demielinizacyjnych.
Czynniki transkrypcyjne
Ekspresja genów może być najważniejszym czynnikiem w zrozumieniu remielinizacji i może stanowić klucz do zrozumienia, jak leczyć choroby demielinizacyjne. Wykazano, że OLIG1 ma kluczowe znaczenie w rozwoju mielinizacji i może być również ważny w remielinizacji. Wykazano również, że OLIG2 i TRF4 są ważne, szczególnie w szlaku Wnt-β-kateninowym, najprawdopodobniej w hamowaniu remielinizacji. NKX2-2 to gen kodujący białko, które może zwiększać liczbę OPC w niewielkich ilościach, prawdopodobnie współpracując w jakiś sposób z OLIG2 w celu różnicowania OPC do dojrzałych oligodendrocytów. W miarę znajdowania i usieciowania większej liczby genów zaangażowanych w remielinizację, więcej będzie zrozumiałe na temat promocji i hamowania.
Receptor androgenowy (AR) i testosteron
W modelu mysim wykazano, że testosteron, działając poprzez AR, jest ważny w remielinizacji przez oligodendrocyty. Ci sami autorzy zauważają, że AR wyewoluował ze zduplikowanego genu przypadkowo z rozwojem mieliny u kręgowców ze szczęką.
Inne czynniki
Wiadomo, że wraz z wiekiem spada wydajność (zarówno szybkość, jak i wielkość) remielinizacji w zdemielinizowanych aksonach. Jest to prawdopodobnie związane z regulacją w dół niektórych genów ulegających ekspresji wraz z wiekiem. Badanie tego jest szczególnie ważne w przypadku osób starszych, u których mielina i aksony są bardziej podatne na degenerację w OUN.
Klasa 3 Semaforyny (SEMA3s), pierwotnie zidentyfikowane jako wytyczne Axon cząsteczek, odgrywają rolę w remielinizacji. Na przykład SEMA3 modulują rekrutację komórek prekursorowych oligodendrocytów i ich różnicowanie w oligodendrocyty. Ponadto wiadomo , że SEMA3a odpycha komórki Schwanna .
Czynniki wzrostu to aktywne polipeptydy, które kontrolują różnicowanie i wzrost biologiczny w komórkach reagujących. Wykazano, że odgrywają znaczącą rolę. Ze względu na dużą różnorodność tych czynników trudno jest szczegółowo badać, ale zrozumienie może być duże w leczeniu chorób demielinizacyjnych. Niektóre z badanych czynników to EGF (o którym wiadomo, że zwiększa mielinizację), IGF-1 , PDGF i FGF
Receptory Toll-Like są również zaangażowane w remielinizację, najprawdopodobniej hamując remielinizację i różnicowanie OPC. Istnieje wiele typów tych receptorów, ale większość z nich ma tendencję do zwiększania się, szczególnie w przewlekłych stadiach chorób demielinizacyjnych, co sugeruje, że mogą one brać udział w niepowodzeniu remielinizacji.
MikroRNA nie jest dobrze poznane, ale może odgrywać mniejszą lub większą rolę w remielinizacji. MikroRNA może odgrywać rolę w redukcji CD47, co sprzyja fagocytozie mieliny. Wykazano, że niektóre mikroRNA promują różnicowanie OPC poprzez ich zaangażowanie i utrzymywanie genów, które utrzymują OPC niezróżnicowane.
Leczenie chorób
Całkowite zrozumienie czynników hamujących i promujących OPC wydaje się być kluczem do walki z chorobami demielinizacyjnymi, takimi jak stwardnienie rozsiane, które powodują niepowodzenie remielinizacji. Czynniki hamujące są traktowane nie tylko jako sposoby na zatrzymanie niepowodzenia remielinizacji, ale także czynniki promujące, aby ułatwić remielinizację w obliczu zahamowanych procesów. Trwają również badania nad komórkami macierzystymi, mające na celu zróżnicowanie nerwowych komórek macierzystych w dojrzałe oligodendrocyty, które będą się aktywować w miejscach zdemielinizowanych. Przyjrzenie się znanym czynnikom rozwojowej mielinizacji może również dobrze przełożyć się na promocję remielinizacji.
Stwardnienie rozsiane
Stwardnienie rozsiane (MS) jest najbardziej znaną chorobą demielinizacyjną, dotykającą średnio co najmniej 30 na 100000 osób na całym świecie. Stosunek ten jest znacznie wyższy niż w niektórych rejonach świata. Podczas gdy wczesne stadia stwardnienia rozsianego są mniej widoczne, przewlekłe stadia mogą znacznie obniżyć jakość życia jednostki poprzez ograniczenie funkcji motorycznych. Choroba demielinizacyjna atakuje mielinę aksonów w ośrodkowym układzie nerwowym poprzez defekty autoimmunologiczne . Podczas gdy remielinizacja jest bardzo skuteczna we wczesnych stadiach stwardnienia rozsianego, powoduje niepowodzenie remielinizacji w bardziej przewlekłych stadiach. Ponieważ aksony pozostają nagie, bez mieliny, ich prędkość przewodzenia spada z powodu braku zwiększonego potencjału między węzłami Ranviera . Nie tylko spada przewodnictwo, ale nagi akson jest również znacznie bardziej podatny na całkowitą degradację, co powoduje całkowitą utratę funkcji niektórych funkcji motorycznych. Utrata aksonów z powodu braku ochrony jest tym, co powoduje, że stwardnienie rozsiane jest tak wyniszczające. Uważa się, że degradacja jest gorsza niż skutki demielinizacji. Kiedy akson jest zdegenerowany, nie może się zregenerować jak mielina, co sprawia, że badania promujące remielinizację są o wiele ważniejsze. SM u niektórych osób jest cięższe niż u innych, najprawdopodobniej z powodu genetyki ich rodziny i sposobu, w jaki geny są w nich wyrażane. Ogólna przyczyna samego stwardnienia rozsianego jest całkowicie nieznana. Zmiana ważnych szlaków różnicowania OPC, takich jak Notch-1, Wnt i LINGO1 może okazać się możliwą metodą leczenia tej choroby. Wykorzystanie przeciwciał do zatrzymania lub promowania niektórych części tych szlaków może być możliwymi terapiami pomagającymi zwiększyć różnicowanie OPC. Ponieważ szlaki są lepiej zrozumiane, różne części szlaków można wyróżnić jako możliwe obszary terapeutyczne w celu promowania remielinizacji.
Wyniki CCMR-One , badania klinicznego wpływu beksarotenu na pacjentów ze stwardnieniem rozsianym prowadzonego przez Uniwersytet Cambridge, wykazały, że lek może powodować remielinizację, ale nie będzie prowadzić do zastosowania leku jako terapii, ze względu na do swojego profilu ryzyka.
Przyszłe badania
Wciąż wiele nie wiadomo na temat remielinizacji. Nieustannie odkrywane są nowe szlaki w obszarach regulacji genów, wykorzystania przeciwciał jako antagonistów oraz promowania różnicowania się komórek macierzystych. Istnieje wiele czynników regulujących, takich jak Lingo-1, Olig-1, Id2, Id4, Hes5 i Sox6, które nie są dobrze poznane w swojej roli i mogą stanowić klucz do opracowania nowych metod leczenia chorób demielinizacyjnych. Jedną z największych trudności w badaniu chorób demielinizacyjnych, a tym samym remielinizacji, jest to, że zachodzi ona w ośrodkowym układzie nerwowym. Najdokładniejsze badanie remielinizacji wymagałoby nieetycznych i inwazyjnych eksperymentów oraz obserwacji ludzkiego mózgu i rdzenia kręgowego. Z tego powodu naukowcy ograniczają się do badania pacjentów z chorobami demilinacyjnymi po ich śmierci. Prawie niemożliwe jest rozeznanie, co dokładnie wydarzyło się w postępach chorej osoby, ponieważ większość osób umiera w przewlekłych stadiach choroby demielinizacyjnej. Inną metodą badania chorób demielinizacyjnych jest wykorzystanie zwierząt. W szczególności szczury i myszy są powszechnie wykorzystywane do badania remielinizacji. Najczęściej stosowane modele opierają się na toksynach, które są wykorzystywane do generowania ogniskowej lub uogólnionej demielinizacji w OUN. W przeciwieństwie do modeli zwierzęcych naśladujących SM, takich jak eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia lub EAE, modele toksyn pozwalają na precyzyjnie kontrolowaną demielinizację. EAE jest indukowane przez immunologicznie uczulone zwierzęta na składniki mieliny. Chociaż EAE nie jest tym samym co MS, odtwarza podobne środowisko i wiele takich samych efektów.