Białka ścisłego połączenia - Tight junction proteins

Silnie połączonych białek ( białek TJ ) są usytuowane na cząsteczki obwódek o nabłonkowe , śródbłonkowe i mielinowych komórek. Ten wielobiałkowy kompleks węzłowy pełni funkcję regulacyjną w przechodzeniu jonów, wody i substancji rozpuszczonych przez szlak parakomórkowy. Może również koordynować ruch lipidów i białek między wierzchołkową i podstawnoboczną powierzchnią błony komórkowej . Tym samym ścisłe połączenie przewodzi cząsteczki sygnałowe, które wpływają na różnicowanie, proliferację i polaryzację komórek. Tak ścisłe połączenie odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu równowagi osmotycznej i transkomórkowym transporcie cząsteczek specyficznych dla tkanek. Obecnie znanych jest ponad 40 różnych białek, które są zaangażowane w te selektywne kanały TJ.

Struktura ścisłego połączenia

Morfologia połączenia ścisłego jest tworzona przez pasma transbłonowe po wewnętrznej stronie błony plazmatycznej z komplementarnymi rowkami po stronie zewnętrznej. Ta sieć nici TJ składa się z białek transbłonowych , które oddziałują z aktyną w cytoszkielecie oraz z białkami subbłonowymi, które wysyłają sygnał do komórki. Złożoność struktury sieci zależy od typu komórki i można ją wizualizować i analizować za pomocą mikroskopii elektronowej zamrażania-złamania , która pokazuje poszczególne nici połączenia ścisłego.

Funkcja białek ścisłych połączeń

Białka TJ można podzielić na różne grupy w zależności od ich funkcji lub lokalizacji w ścisłym połączeniu. Białka TJ są głównie opisane w nabłonku i śródbłonku, ale także w komórkach zmielinizowanych. W ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym TJ zlokalizowane są pomiędzy glejem a aksonem oraz w osłonkach mielinowych , gdzie ułatwiają sygnalizację. Niektóre białka TJ działają jak rusztowania, które łączą integralne białka z aktyną w cytoszkielecie. Inne mają zdolność do sieciowania cząsteczek złącza lub transportu pęcherzyków przez złącze ścisłe. Niektóre białka subbłonowe są zaangażowane w sygnalizację komórkową i ekspresję genów ze względu na ich specyficzne wiązanie z czynnikiem transkrypcyjnym . Najważniejszą silnie połączonych białek są okludyny , Claudin and Family dżemu, że ustalenie szkielet obwódki i pozwala na przejściu z komórek odpornościowych przez tkankę.

Białka TJ w nabłonku i śródbłonku

Białka w komórkach nabłonka i śródbłonka to okludyna, klaudyna i tetraspanina , z których każda ma jeden lub dwa różne typy konformacji. Wszystkie są tworzone przez cztery regiony transbłonowe z dwiema domenami zewnątrzkomórkowymi (amino-, karboksylowymi), które są zorientowane w kierunku cytoplazmy . Ale okludyna ma strukturę z dwiema podobnymi pętlami zewnątrzkomórkowymi w porównaniu z klaudyną i tetraspaniną, które mają jedną pętlę zewnątrzkomórkową znacznie dłuższą niż druga.

Okludyna

Okludyna (60 kDa) była pierwszym zidentyfikowanym składnikiem połączenia ścisłego. Białko błonowe tetraspan składa się z dwóch pętli zewnątrzkomórkowych, dwóch domen zewnątrzkomórkowych i jednej krótkiej domeny wewnątrzkomórkowej . C-końcowa domena okludyny jest bezpośrednio związana z ZO-1 , która oddziałuje z filamentami aktynowymi w cytoszkielecie. Działa jako przekaźnik od i do ścisłego połączenia, ze względu na jego związek z cząsteczkami sygnalizacyjnymi ( kinaza PI3 , PKC , YES , fosfazy białkowe 2A , 1). To białko TJ uczestniczy również w selektywnej dyfuzji substancji rozpuszczonych wzdłuż gradientu stężeń i transmigracji leukocytów przez śródbłonek i nabłonek. W związku z tym wynik nadekspresji zmutowanej okludyny w komórkach nabłonka prowadzi do załamania funkcji barierowej połączenia ścisłego i zmian w migracji neutrofili . Occludin współpracuje bezpośrednio lub pośrednio z członkami rodziny claudin i razem tworzą długie pasma ścisłego połączenia.

Claudin

Rodzina claudinów składa się z 24 członków. Niektóre z nich nie zostały jeszcze dobrze scharakteryzowane, ale wszyscy członkowie są kodowani przez białka tetraspan 20-27 kDa z dwiema domenami zewnątrzkomórkowymi, jedną krótką domeną wewnątrzkomórkową i dwiema pętlami zewnątrzkomórkowymi, gdzie pierwsza jest znacznie większa niż druga. C-końcowa domena klaudyn jest wymagana do ich stabilności i celowania. Domena ta zawiera motyw wiążący PDZ, który ułatwia wiązanie ich z białkami błonowymi PDZ, takimi jak ZO-1 , ZO-2 , ZO-3 ,MUPP1. Każda klaudyna ma specyficzną zmienność i ilość naładowanych aminokwasów w pierwszej pętli zewnątrzkomórkowej. Tak więc poprzez repolaryzację aminokwasów klaudyny mogą selektywnie regulować transfer cząsteczek. W przeciwieństwie do okludyny, która tworzy dziury parakomórkowe do przenoszenia jonów między sąsiadującymi komórkami. Wydaje się, że klaudyny występują w sposób specyficzny dla tkanki, ponieważ niektóre z nich ulegają ekspresji tylko w określonym typie komórek. Claudin 11 jest wyrażany w oligodendrocytach i komórkach Sertoliego lub Claudin 5 jest wyrażany w komórkach śródbłonka naczyniowego .

Klaudyna 2,3,4,7,8,12,15 jest obecna w komórkach nabłonka w odcinkach przewodu pokarmowego. Klaudyna 7 występuje również w komórkach nabłonka płuc i nerek. Klaudyna-18 ulega ekspresji w komórkach nabłonka pęcherzyków płucnych. Większość typów klaudyn ma więcej niż dwie izoformy , które różnią się wielkością lub funkcją. Specyficzna kombinacja tych izoform tworzy ciasne pasma połączeń, podczas gdy okkulina nie jest wymagana. Okludyna odgrywa rolę w selektywnej regulacji poprzez włączanie się do nici opartych na klaudynie. Różny udział gatunków klaudyn w komórce nadaje im specyficzne właściwości barierowe. Klaudyny pełnią również funkcję w sygnalizacji adhezji komórek , na przykład Cldn 7 wiąże się bezpośrednio z cząsteczką adhezyjną EpCAM na błonie komórkowej. A Cldn 16 jest związany z reabsorpcją kationów dwuwartościowych, ponieważ lokalizuje się w komórkach nabłonka grubej pętli wstępującej Henlego .

Białka TJ w osłonkach mielinowych

OSP/klaudyna 11

OSP/ Claudin 11 występuje w mielinie komórek nerwowych i pomiędzy komórkami Sertoliego, więc tworzy ścisłe połączenia w ośrodkowym układzie nerwowym . Białko to we współpracy z drugą pętlą okludyny utrzymuje barierę krew-jądro i spermatogenezę .

PMP22/gaz-3

PMP22/gas-3 , zwany obwodowym białkiem mielinowym, znajduje się w osłonce mielinowej. Ekspresja tego białka jest związana z różnicowaniem komórek Schwanna , ustanowieniem ścisłego połączenia w błonie komórkowej Schwamma lub zwartym tworzeniem mieliny. Występuje również w komórkach nabłonka płuc i jelita, gdzie oddziałuje z okludyną i ZO-1, które razem tworzą TJ w nabłonku. PMP22/gas-3 należy do rodziny białek błony nabłonkowej ( EMP1-3 ), która prowadzi wzrost i różnicowanie komórek.

OAP-1/TSPAN-3

OAP-1/TSPAN-3 współpracuje z β1-integryną i OSP/Claudin11 w osłonkach mielinowych oligodendrocytów, wpływając tym samym na proliferację i migrację.

Cząsteczki adhezji złączowej

DŻEM

Cząsteczki adhezyjne są podzielone na podgrupy według ich składu i motywu wiązania.

Glikozylowane białka transbłonowe JAM są klasyfikowane w nadrodzinie immunoglobulin, które tworzą dwie zewnątrzkomórkowe domeny Ig-podobne: region transbłonowy i C-końcowa domena cytoplazmatyczna. Członkowie tej rodziny JAM mogli wyrazić dwa odmienne motywy wiążące. Pierwsza podgrupa złożona z JAM-A, JAM-B , JAM-C ma motyw wiążący domenę PDZ typu II na swoich końcach C, który oddziałuje z domeną PDZ ZO-1, AF-6, PAR-3 i MUPP1 . Białka JAM nie są częścią nici ścisłych połączeń, ale uczestniczą w sygnalizacji, która prowadzi do adhezji monocytów i neutrofili oraz ich transmigracji przez nabłonek. JAM w komórkach nabłonkowych mogą agregować z nićmi TJ, które składają się z polimerów klaudyny i okludyny. JAM-A zachowuje właściwości barierowe w śródbłonku i nabłonku oraz JAM-B i -C w komórkach Sertoliego i spermatydach .

Druga podgrupa białek CAR , ESAM, CLMP i JAM4 zawiera na swoich C-końcach motyw wiążący domenę PDZ typu I.

CAR ( receptor Coxsackie i adenowirusowy ) również należy do nadrodziny immunoglobulin , podobnie jak białka JAM. CAR ulega ekspresji w nabłonku tchawicy , oskrzeli , nerek, wątroby i jelita, gdzie pozytywnie przyczynia się do funkcji barierowej połączenia ścisłego. Białko to pośredniczy w migracji neutrofili, kontaktach komórkowych i agregacji. Jest niezbędny do rozwoju embrionalnego serca, zwłaszcza do organizacji miofibryli w kardiomiocytach . CAR jest związany z białkami rusztowania PDZ MAGI-1b , PICK, PSD-95, MUPP1 i LNX.

ESAM (endothelial cellselective adhezyjna cząsteczka) to immunoglobulinowo-transbłonowe białko, które wpływa na właściwości śródbłonkowego TJ. ESAM jest obecny w komórkach śródbłonka i płytkach krwi, ale nie w nabłonku i leukocytach . Tam bezpośrednio wiąże się z cząsteczkami MAGI-1 poprzez ligację domeny C-końcowej i domeny PDZ. Ta współpraca zapewnia tworzenie dużych kompleksów molekularnych w ścisłych połączeniach w śródbłonku.

JAM4 jest składnikiem nadrodziny immunoglobulin JAM, ale wykazuje ekspresję motywu wiążącego domenę PDZ klasy I (nie wyraża klasy II, jak członkowie JAM-A,-B,-C). JAM4 zlokalizowany jest w kłębuszkach nerkowych i nabłonku jelita, gdzie współpracuje z MAGI-1, ZO-1, okludyną i skutecznie reguluje przepuszczalność tych komórek. JAM4 ma aktywność adhezji komórek, którą przeprowadza MAGI-1.

Białko mieliny 0

Białko 0 jest głównym białkiem mielinowym obwodowego układu nerwowego, które integruje się z PMP22 . Razem tworzą i zagęszczają osłonki mielinowe komórek nerwowych.

Białka blaszki miażdżycowej w ścisłym połączeniu

Białka blaszki miażdżycowej są cząsteczkami niezbędnymi do koordynacji sygnałów pochodzących z błony komórkowej. W ostatnich latach istnieje około 30 różnych białek związanych z cytoplazmatycznymi właściwościami połączenia ścisłego.

Jedna grupa tych białek uczestniczy w organizacji białek transbłonowych i interakcji z włóknami aktynowymi . Ta grupa zawierająca PDZ składa się z ZO-1 , ZO-2 , ZO-3, AF-6, MAGI , MUPP1, PAR, PATJ, a domena PDZ nadaje im funkcję rusztowania. Domeny PDZ są ważne dla tworzenia klastrów i kotwiczenia białek transbłonowych. Z pierwszą grupą oddziałuje jedno białko blaszki bez domeny PDZ , zwane cinguliną , które odgrywa kluczową rolę w adhezji komórek.

Druga grupa białek dżumy jest wykorzystywana do transportu pęcherzykowego , regulacji bariery i transkrypcji genów , ponieważ niektóre z nich są czynnikami transkrypcyjnymi lub białkami o funkcjach jądrowych. Członkowie tej drugiej grupy to ZONAB, Ral-A, Raf-1 , PKC , symplekin , cingulin i kilka innych. Charakteryzują się brakiem domeny PDZ.

Bibliografia

  1. ^ B c d e f g h i j GONZALEZMARISCAL, L (styczeń 2003). "Białka ciasnego połączenia" . Postęp w Biofizyce i Biologii Molekularnej . 81 (1): 1-44. doi : 10.1016/S0079-6107(02)00037-8 . PMID  12475568 .
  2. ^ Balda, Maria S; Sprawa, Karl (sierpień 2000). „Białka transbłonowe ścisłych połączeń”. Seminaria z biologii komórkowej i rozwojowej . 11 (4): 281–289. doi : 10.1006/scdb.2000.0177 . PMID  10966862 .
  3. ^ B c d Forster Carola (16 kwietnia 2008 roku). "Ścisłe połączenia i modulacja funkcji bariery w chorobie" . Histochemia i biologia komórki . 130 (1): 55–70. doi : 10.1007/s00418-008-0424-9 . PMC  2413111 . PMID  18415116 .
  4. ^ a b c d Chiba, Hideki; Osanai, Makoto; Murata, Masaki; Kojima, Takashi; Sawada, Norimasa (marzec 2008). „Białka transbłonowe ścisłych połączeń” . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembrany . 1778 (3): 588–600. doi : 10.1016/j.bbamem.2007.08.017 . PMID  17916321 .
  5. ^ Schlingmann, Barbara (czerwiec 2015). „Klaudyny: Strażnicy funkcji nabłonka płuc” . Seminaria z biologii komórkowej i rozwojowej . 42 : 47–57. doi : 10.1016/j.semcdb.2015.04.09 . PMC  4562902 . PMID  25951797 .
  6. ^ Dorner, AA (1 sierpnia 2005). „Receptor wirusa Coxsackie-adenowirusa (CAR) jest niezbędny do wczesnego rozwoju embrionalnego serca” . Journal of Cell Science . 118 (15): 3509–3521. doi : 10.1242/jcs.02476 . PMID  16079292 .
  7. ^ Wegmann, Frank; Ebnet, Klaus; Du Pasquier, Louis; Vestweber, Dietmar; Butz, Stefan (październik 2004). „Śródbłonkowa cząsteczka adhezyjna ESAM wiąże się bezpośrednio z wielodomenowym adapterem MAGI-1 i rekrutuje go do kontaktów komórkowych”. Eksperymentalne badania nad komórkami . 300 (1): 121–133. doi : 10.1016/j.yexcr.2004.07.010 . PMID  15383320 .
  8. ^ Hirabayashi, S.; Tajima, M.; Yao, ja.; Nishimura, W.; Mori, H.; Hata, Y. (15 czerwca 2003). „JAM4, cząsteczka adhezji komórek łączących oddziałująca z białkiem ciasnego połączenia, MAGI-1” . Biologia molekularna i komórkowa . 23 (12): 4267–4282. doi : 10.1128/MCB.23.12.4267-4282.2003 . PMC  156145 . PMID  12773569 .