Walidacja (produkcja leków) - Validation (drug manufacture)

Walidacja to proces tworzenia dokumentacji dowodowej wykazującej, że procedura, proces lub czynność przeprowadzana podczas testowania, a następnie produkcji, utrzymuje pożądany poziom zgodności na wszystkich etapach. W branży farmaceutycznej bardzo ważne jest, aby oprócz końcowego testowania i zgodności produktów mieć pewność, że proces będzie konsekwentnie dawał oczekiwane rezultaty. Pożądane wyniki są ustalane w postaci specyfikacji wyniku procesu. Kwalifikacja systemów i sprzętu jest więc częścią procesu walidacji. Walidacja jest wymogiem agencji regulujących żywność, leki i farmaceutyki, takich jak amerykańska FDA i ich wytycznych dotyczących dobrych praktyk produkcyjnych . Ponieważ wiele różnych procedur, procesów i działań wymaga walidacji, dziedzina walidacji podzielona jest na szereg podsekcji, w tym:

• Walidacja sprzętu
• Walidacja obiektów
• Walidacja systemu HVAC
• Walidacja czyszczenia
• Walidacja procesu
• Walidacja metod analitycznych
• Walidacja systemu komputerowego

Podobnie działalność systemów i sprzętu kwalifikującego jest podzielona na szereg podrozdziałów, w tym:

• Kwalifikacja projektowa (DQ)
• Kwalifikacja komponentów (CQ)
• Kwalifikacja instalacji (IQ)
• Kwalifikacja operacyjna (OQ)
• Kwalifikacja wydajności (PQ)

Historia

Koncepcja walidacji została po raz pierwszy zaproponowana przez dwóch urzędników Agencji ds. Żywności i Leków (FDA), Ted Byers i Bud Loftus, w 1979 roku w USA, w celu poprawy jakości farmaceutyków. Zaproponowano ją w bezpośredniej odpowiedzi na kilka problemów związanych z bezpłodnością dużego rynku produktów pozajelitowych . Pierwsze działania walidacyjne koncentrowały się na procesach związanych z wytwarzaniem tych produktów, ale szybko rozprzestrzeniły się na powiązane procesy, w tym kontrolę środowiska, napełnianie mediów, sanityzację sprzętu i produkcję oczyszczonej wody.

Koncepcja walidacji została po raz pierwszy opracowana dla urządzeń i procesów i wywodziła się z praktyk inżynierskich stosowanych przy dostarczaniu dużych elementów sprzętu, które byłyby produkowane, testowane, dostarczane i akceptowane zgodnie z umową. Zastosowanie walidacji rozprzestrzeniło się na inne obszary przemysłu po kilka problemów na dużą skalę uwypukliło potencjalne zagrożenia w projektowaniu produktów. Najbardziej godnym uwagi jest incydent z Therac-25 . Tutaj oprogramowanie do dużego urządzenia do radioterapii zostało słabo zaprojektowane i przetestowane. W trakcie użytkowania kilka powiązanych ze sobą problemów doprowadziło do tego, że kilka urządzeń podało dawki promieniowania kilka tysięcy razy wyższe niż zamierzone, co spowodowało śmierć trzech pacjentów i trwałe obrażenia kilku kolejnych.

W 2005 roku jedna osoba napisała normę, według której proces transportu może być walidowany dla produktów łańcucha chłodniczego . Ten standard został napisany dla firmy zajmującej się produkcją biologiczną, a następnie został zapisany w Raporcie Technicznym nr 39 PDA, ustanawiając w ten sposób standard branżowy dla walidacji łańcucha chłodniczego. Miało to kluczowe znaczenie dla branży ze względu na wrażliwość substancji leczniczych, leków biologicznych i szczepionek na różne warunki temperaturowe. FDA jest również bardzo skoncentrowana na tym końcowym obszarze dystrybucji i potencjalnym wpływie na jakość substancji leczniczych pod wpływem ekstremalnych temperatur. 4.6. Dokładność: Dokładność procedury analitycznej to bliskość wyników badań uzyskanych w wyniku tej procedury do wartości prawdziwej. Dokładność procedury analitycznej ustala się w całym jej zakresie. 4.7. Precyzja: Precyzja procedury analitycznej wyraża bliskość zgodności między serią pomiarów uzyskanych z wielokrotnego pobierania próbek tej samej jednorodnej próbki w określonych warunkach. 4.8. Dokładność metody (powtarzalność): Dokładność metody przeprowadzana na różnych preparatach testowych jednorodnej próbki w krótkim odstępie czasu w tych samych warunkach doświadczalnych. 4.9. Precyzja pośrednia (wytrzymałość): Precyzja pośrednia (wytrzymałość) wyraża różnice w obrębie laboratoriów, tj. różne dni, różni analitycy, różny sprzęt itp. 4.10. Zakres: Zakres procedury analitycznej to odstęp między górnym i dolnym stężeniem analitu w próbce, dla którego wykazano, że procedura analityczna ma odpowiedni poziom precyzji, dokładności i liniowości

Powody walidacji

FDA lub jakakolwiek inna agencja regulująca żywność i leki na całym świecie nie tylko pyta o produkt, który spełnia jego specyfikację, ale także wymaga procesu, procedur, pośrednich etapów kontroli i testów przyjętych podczas produkcji tak, aby po ich przyjęciu były dają konsekwentnie podobne, powtarzalne, pożądane wyniki, które spełniają standardy jakości wytwarzanego produktu i są zgodne z aspektami regulacyjnymi i bezpieczeństwa. Takie procedury są opracowywane w procesie walidacji. Ma to na celu utrzymanie i zapewnienie wyższej jakości produktów spożywczych i leków. „Walidacja procesu jest definiowana jako zbieranie i ocena danych, od etapu projektowania procesu do produkcji komercyjnej, która stanowi naukowe dowody na to, że proces jest w stanie konsekwentnie dostarczać wysokiej jakości produkt. Walidacja procesu obejmuje szereg czynności odbywających się w całym cyklu życia produkt i proces." . Właściwie zaprojektowany system zapewni wysoki stopień pewności, że każdy krok, proces i zmiana zostały odpowiednio ocenione przed jego wdrożeniem. Badanie próbki produktu końcowego nie jest uważane za wystarczający dowód, że każdy produkt w partii spełnia wymaganą specyfikację.

Główny plan walidacji

Plan walidacji Mistrz jest dokumentem, który opisuje, w jaki sposób i kiedy program walidacji będą wykonywane w zakładzie. Mimo że nie jest to obowiązkowe, jest to dokument, który przedstawia zasady związane z kwalifikacją obiektu, definiuje obszary i systemy, które mają być poddane walidacji oraz zawiera pisemny program osiągnięcia i utrzymania kwalifikowanego obiektu z walidowanymi procesami. Stanowi on podstawę programu walidacji i powinien obejmować walidację procesu, kwalifikację i walidację obiektów i narzędzi, kwalifikację sprzętu, czyszczenie i walidację komputerową. Przepisy określają również oczekiwanie, że różne części procesu produkcyjnego będą dobrze zdefiniowane i kontrolowane, tak aby wyniki tej produkcji nie ulegnie zasadniczej zmianie w czasie.

Proces walidacji

Zakres walidacji, granice i odpowiedzialność dla każdego procesu lub grup podobnych procesów lub podobnego sprzętu muszą być udokumentowane i zatwierdzone w planie walidacji. Te dokumenty, terminy i odniesienia dla autorów protokołów służą do ustalania zakresu ich protokołów. Musi opierać się na ocenie ryzyka walidacji (VRA), aby zapewnić, że zakres walidacji podlegającej walidacji jest odpowiedni dla złożoności i wagi walidowanego sprzętu lub procesu. W ramach odniesień podanych w VP autorzy protokołu muszą zapewnić, że wszystkie aspekty procesu lub sprzętu objętego kwalifikacją; które mogą mieć wpływ na skuteczność, jakość i/lub zapisy dotyczące produktu są odpowiednio zakwalifikowane. Kwalifikacja obejmuje następujące kroki:

• Kwalifikacja projektu (DQ) – pokazuje, że proponowany projekt (lub istniejący projekt gotowej pozycji) spełni wszystkie wymagania, które są zdefiniowane i wyszczególnione w Specyfikacji wymagań użytkownika (URS). Zadowalające wykonanie DQ jest obowiązkowym wymogiem przed zatwierdzeniem budowy (lub zamówienia) nowego projektu.
• Kwalifikacja instalacji (IQ) – Pokazuje, że proces lub sprzęt spełnia wszystkie specyfikacje, jest prawidłowo zainstalowany, a wszystkie wymagane komponenty i dokumentacja potrzebne do dalszej pracy są zainstalowane i na swoim miejscu.
• Kwalifikacja operacyjna (OQ) — pokazuje, że wszystkie aspekty procesu lub sprzętu działają prawidłowo.
• Kwalifikacja wydajności (PQ) – pokazuje, że proces lub sprzęt działa zgodnie z przeznaczeniem w sposób spójny w czasie.
• Kwalifikacja komponentów (CQ) – to stosunkowo nowy termin opracowany w 2005 roku. Termin ten odnosi się do wytwarzania komponentów pomocniczych w celu zapewnienia, że ​​są one wytwarzane zgodnie z właściwymi kryteriami projektowymi. Może to obejmować elementy opakowań, takie jak składane kartony, pudełka transportowe, etykiety, a nawet materiały zmiennofazowe. Wszystkie te składniki muszą podlegać pewnego rodzaju wyrywkowej kontroli, aby zapewnić, że proces zewnętrznego producenta konsekwentnie wytwarza składniki, które są używane w świecie GMP przez producenta leków lub leków.

Zdarzają się sytuacje, w których bardziej celowe i wydajne jest przeniesienie niektórych testów lub inspekcji z IQ do OQ lub z OQ do PQ. Jest to dozwolone w przepisach pod warunkiem udokumentowania jasnego i zatwierdzonego uzasadnienia w Planie Walidacji (VP).

To połączone testowanie faz OQ i PQ jest usankcjonowane przez Dyrekcję Generalną ds. Przedsiębiorstw Komisji Europejskiej w „Załączniku 15 do przewodnika UE po dobrych praktykach produkcyjnych” (2001, s. 6), który stanowi, że:

„ Chociaż PQ jest opisana jako oddzielna czynność, w niektórych przypadkach może być właściwe wykonanie jej w połączeniu z OQ. ”

Walidacja systemu komputerowego

Wymóg ten w naturalny sposób rozszerzył się na systemy komputerowe stosowane zarówno w rozwoju i produkcji, jak i jako część produktów farmaceutycznych, wyrobów medycznych , żywności, placówek krwiodawstwa, banków tkanek i badań klinicznych. W 1983 roku FDA opublikowała przewodnik dotyczący inspekcji systemów komputerowych w przetwórstwie farmaceutycznym, znany również jako „bluebook”. Ostatnio zarówno amerykańska FDA, jak i brytyjska Agencja Regulacyjna ds. Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej dodały do ​​przepisów sekcje dotyczące używania systemów komputerowych. W Wielkiej Brytanii walidacja komputerowa jest ujęta w załączniku 11 unijnych przepisów GMP (EMEA 2011). FDA wprowadziła 21 CFR Part 11 dla zasad korzystania z zapisów elektronicznych, podpisów elektronicznych (FDA 1997). Rozporządzenie FDA jest zharmonizowane z normą ISO 8402:1994, która traktuje „ weryfikację ” i „ walidację ” jako odrębne i odrębne terminy. Z drugiej strony wiele artykułów i podręczników poświęconych inżynierii oprogramowania używa terminów „weryfikacja” i „walidacja” zamiennie lub w niektórych przypadkach odnosi się do oprogramowania „ weryfikacja , walidacja i testowanie ( VV&T )” tak, jakby było to jedno pojęcie, bez rozróżnienia między trzema terminami. Ogólne zasady walidacji oprogramowania (FDA 2002) definiują weryfikację jako „weryfikacja oprogramowania stanowi obiektywny dowód, że dane wyjściowe projektu określonej fazy cyklu życia oprogramowania spełniają wszystkie określone wymagania dla tej fazy”. Definiuje również Walidację jako „Potwierdzenie poprzez badanie i dostarczenie obiektywnych dowodów, że specyfikacje oprogramowania są zgodne z potrzebami użytkownika i zamierzonymi zastosowaniami oraz że określone wymagania wdrożone za pomocą oprogramowania mogą być konsekwentnie spełniane” . Wytyczne dotyczące walidacji oprogramowania stwierdzają: „Proces tworzenia oprogramowania powinien być wystarczająco dobrze zaplanowany, kontrolowany i udokumentowany, aby wykrywać i korygować nieoczekiwane wyniki zmian oprogramowania”. Załącznik 11 stwierdza: „Dokumentacja i raporty dotyczące walidacji powinny obejmować odpowiednie etapy cyklu życia ”.

Weichel (2004) niedawno odkrył, że ponad dwadzieścia listów ostrzegawczych wydanych przez FDA do firm farmaceutycznych wyraźnie wskazywało na problemy w walidacji systemów komputerowych w latach 1997-2001.

Prawdopodobnie najbardziej znanym dostępnym przewodnikiem branżowym jest Przewodnik GAMP, obecnie w swoim piątym wydaniu i znany jako GAMP5, opublikowany przez ISPE (2008). Niniejsze wytyczne zawierają praktyczne porady dotyczące spełnienia wymogów prawnych.

Zakres walidacji komputerowej

Powyższa definicja walidacji omawia wytwarzanie dowodów, że system spełni swoją specyfikację. Definicja ta nie odnosi się do aplikacji komputerowej lub systemu komputerowego, ale do procesu. Głównymi implikacjami jest to, że walidacja powinna obejmować wszystkie aspekty procesu, w tym aplikację, wszelki sprzęt używany przez aplikację, wszelkie interfejsy do innych systemów, użytkowników, szkolenia i dokumentację, a także zarządzanie systemem i samą walidację po oddaniu systemu do użytku. Wytyczne PIC/S (PIC/S 2004) określają ten system jako „system związany z komputerem”. W branży poświęca się wiele wysiłku na działania związane z walidacją, a kilka czasopism poświęconych jest zarówno procesowi, jak i metodologii związanej z walidacją, a także stojącej za nią nauce.

Oparte na ryzyku podejście do walidacji komputerowej

W ostatnich latach w branży przyjęto podejście oparte na ryzyku, w którym testowanie systemów komputerowych (nacisk na znajdowanie problemów) jest szeroko zakrojone i udokumentowane, ale nie jest mocno udokumentowane (tj. setki odbitek sitodruku nie są gromadzone podczas testowania ). Załącznik 11 stwierdza: „Zarządzanie ryzykiem powinno być stosowane przez cały cykl życia systemu komputerowego, biorąc pod uwagę bezpieczeństwo pacjentów, integralność danych i jakość produktu. W ramach systemu zarządzania ryzykiem decyzje dotyczące zakresu walidacji i kontroli integralności danych powinny być oparte na uzasadnioną i udokumentowaną ocenę ryzyka systemu komputerowego."

Późniejsza walidacja lub weryfikacja systemów komputerowych dotyczy tylko „ krytycznych dla GxP ” wymagań systemów komputerowych. Dowody (np. sitodruki) są gromadzone w celu udokumentowania walidacji. W ten sposób zapewnia się, że systemy są dokładnie testowane, a walidacja i dokumentacja „krytycznych aspektów GxP” odbywa się w sposób oparty na ryzyku, optymalizując wysiłek i zapewniając, że system komputerowy jest odpowiedni do celu.

Całkowite ryzyko stwarzane przez system komputerowy jest obecnie ogólnie uważane za funkcję złożoności systemu, wpływu na pacjenta/produkt i rodowodu (konfigurowalne gotowe do użycia lub napisane na zamówienie w określonym celu). System o niższym ryzyku powinien zasługiwać na mniej dogłębne podejście do specyfikacji/testowania/walidacji. (np. dokumentacja otaczająca arkusz kalkulacyjny zawierający proste, ale krytyczne obliczenie „GxP” nie powinna odpowiadać dokumentacji chromatograficznego systemu danych z 20 instrumentami)

Określenie „krytycznego wymagania GxP” dla systemu komputerowego jest subiektywne, a definicja musi być dostosowana do zaangażowanej organizacji. Jednak ogólnie wymaganie „GxP” można uznać za wymaganie, które prowadzi do opracowania/konfiguracji funkcji komputera, która ma bezpośredni wpływ na bezpieczeństwo pacjenta, przetwarzany produkt farmaceutyczny lub została opracowana/skonfigurowana w celu spełnienia wymóg regulacyjny. Ponadto, jeśli funkcja ma bezpośredni wpływ na dane GxP (bezpieczeństwo lub integralność), może zostać uznana za „krytyczną dla GxP”.

Podejście do cyklu życia produktu w walidacji

Wysiłki związane z procesem walidacji muszą uwzględniać cały cykl życia produktu, w tym procedury rozwojowe dostosowane do kwalifikacji produktu leczniczego, począwszy od fazy badań i rozwoju, uzasadnienie adaptacji najlepiej dopasowanej formuły, która reprezentuje relację między wymaganymi wynikami a określonymi nakładami oraz procedurę do produkcji. Każdy krok musi być uzasadniony i monitorowany w celu zapewnienia dobrej jakości żywności i leku. FDA kładzie również nacisk na podejście do cyklu życia produktu w swojej ocenie zgodności producenta z przepisami.

Zobacz też

• Dobra zautomatyzowana praktyka produkcyjna (GAMP)
• Weryfikacja i walidacja
• Konwencja Inspekcji Farmaceutycznej i Schemat Współpracy Inspekcji Farmaceutycznej
• Regulacja towarów terapeutycznych
• Farmakopea Stanów Zjednoczonych

Bibliografia

Bibliografia

• Wytyczne dla przemysłu. Walidacja procesu: Ogólne zasady i praktyki. Departament Zdrowia i Służb Społecznych Stanów Zjednoczonych ds. Żywności i Leków. Styczeń 2011.

Źródła

• Wytyczne dotyczące walidacji farmaceutycznej