Niedobór białka RbAp48 i utrata pamięci - Deficiency of RbAp48 protein and memory loss

Pamięć jest powszechnie określana jako zdolność do kodowania, przechowywania, przechowywania, a następnie przywoływania informacji i przeszłych doświadczeń w ludzkim mózgu . Proces ten obejmuje wiele białek, z których jednym jest białko wiążące histon RbAp48 (znane również jako RBBP4 lub NURF55 ), kodowane przez gen RBBP4 u ludzi.

Białko RBBP4
Struktura białka RBBP4

Funkcjonować

Rysunkowe przedstawienie struktury molekularnej białka z 1p22, należy do powtórzenia WD40

RbAp48, znany również jako gen RBBP4 , koduje białko jądrowe , które należy do wysoce konserwatywnej rodziny powtórzeń WD40 . Gen ten jest obecny w wielu białek kompleksów, które są zaangażowane w histonów acetylacji i odacetylowania procesów, jak również chromatyny montażu. Gen ten należy również do kompleksu Mi-2/NuRD , znanego również jako kompleks deacetylazy przebudowującej nukleosom, który odgrywa rolę zarówno w przebudowie chromatyny zależnej od ATP, jak i aktywności deacetylazy histonowej . Białko to jest również częścią kompleksu korepresorowego, który jest ważnym elementem wyciszania transkrypcji. Gen ten jest powszechnie dostępny i można go znaleźć w kilku białkach komórkowych, które wiążą się bezpośrednio z białkiem siatkówczaka w celu regulacji wzrostu i proliferacji komórek. Białko to znajduje się również w represji transkrypcyjnej genów reagujących na E2F , które są grupą genów kodujących rodzinę czynników transkrypcyjnych .

Biochemia

Proces eksperymentalny

Aby dalej odróżnić związaną z wiekiem utratę pamięci od choroby Alzheimera (AD), zbadano podregion hipokampa zwany zakrętem zębatym (DG), ponieważ uważa się, że jest on celem starzenia się. Ludzką tkankę pośmiertną pobrano zarówno z DG, jak i kory śródwęchowej (EC). Kora śródwęchowa jest sąsiednim podregionem, na który nie ma wpływu starzenie się i wiadomo, że bierze udział w utracie pamięci związanej z wiekiem. Po normalizacji ekspresji EC, ujawniono 17 genów z powodu związanych z wiekiem zmian w DG. Myszy wykorzystano jako obiekty eksperymentalne, aby sprawdzić, czy spadek RbAp48 był również związany z utratą pamięci związaną z wiekiem. Wyniki były zgodne z badaniami na ludziach, w których poziom białka RbAp48 był znacznie niższy u dorosłych w porównaniu z młodymi. Aby ugruntować te odkrycia, przeprowadzono obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI), które ujawniło, że dysfunkcja wystąpiła w DG, odpowiadając regionalnie selektywnemu spadkowi acetylacji histonów .

Mechanizm

Hipokamp jest obszar mózgu, który ma wiele połączonych ze sobą podregiony, a każdy region ma swoje odrębne neuronów populacji odgrywa ważną rolę w kodowaniu pamięć . Wiele badań wykazało, że choroba Alzheimera (AD) poprawia pamięć, działając najpierw na korę śródwęchową (EC), która jest obszarem dostarczającym główny kanał wejściowy z zewnętrznych czujników do hipokampa. Naukowcy początkowo zidentyfikowali utratę pamięci związaną ze starzeniem się jako wczesną manifestację choroby Alzheimera; jednak nowsze dowody sugerują, że odrębny proces wpływa na zakręt zębaty (DG), który jest podregionem hipokampa i powoduje pogorszenie pamięci. Formacja hipokampa składa się z wielu połączonych ze sobą podregionów i odgrywa istotną rolę w zachowaniu pamięci. Każdy podregion zawiera specyficzną populację neuronów, które mają odmienną ekspresję molekularną i właściwości fizjologiczne. W rezultacie regiony te są podatne na różne mechanizmy patogenetyczne. Chociaż zarówno AD, jak i normalny proces starzenia wpływają na hipokamp, ​​badania wykazały, że te dwa procesy można odróżnić od dwóch anatomicznych wzorców dysfunkcji hipokampa. Badania pośmiertne sugerują, że kora śródwęchowa (EC) i subiculum to podregiony hipokampa najbardziej dotknięte AD, podczas gdy zakręt zębaty jest w większości przypadków stosunkowo zachowany. W przeciwieństwie do AD, normalny proces starzenia nie powoduje śmierci komórek ani innych nieprawidłowości patognomonicznych, które powodują utratę pamięci. Utrata pamięci związana z wiekiem charakteryzuje się raczej dysfunkcją neuronów. Te wyniki z MRI i innych badań sugerują, że głównym początkowym celem normalnego starzenia się jest DG, podczas gdy EC jest stosunkowo zachowany.

Badanie kliniczne na ludziach

Kierując się wzorcem, który odróżnia dysfunkcję hipokampa związaną z wiekiem od AD, naukowcy z Columbia University Medical Center pobrali zakręt zębaty (DG) z pośmiertnych ludzkich mózgów . Te DG były wolne od jakiejkolwiek wykrywalnej patologii mózgu . Te eksperymentalne osoby, od których wzięto DG, miały od 33 do 88 lat. Naukowcy zebrali również EC z każdego mózgu i wygenerowali profile ekspresji genów za pomocą mikromacierzy Affymetrix , gdzie każda mikromacierz została dostosowana do obszaru mózgu każdej osoby. Ich hipoteza była oparta na analizie, że na DG preferencyjnie wpływa starzenie się, a nie AD. Ekspresję genów w DG znormalizowano do ich ekspresji w EC; znormalizowane wartości DG zostały następnie przeanalizowane, aby znaleźć korelację między wiekiem badanych eksperymentalnych. Naukowcy odkryli, że 17 znormalizowanych profili wykazało wzrost i spadek wraz z korelacją z wiekiem. Przy P ≤ 0,005 naukowcy potwierdzili, że obserwowane zmiany nie były produktem zmian związanych z wiekiem, ale raczej produktem ich względnej obfitości w EC. Jedną z największych zmian w zakresie ekspresji genów była ekspresja genu RbAp48, gdzie wartość p była zgodna z wzorcem prawidłowej dysfunkcji hipokampa związanej z wiekiem. Aby poczynić dalsze postępy w swoich badaniach, naukowcy zebrali EC i DG z dodatkowych 10 zdrowych ludzkich mózgów w wieku od 49 do 81 lat. Po zmierzeniu poziomu RbAp48 i aktyny w każdej pojedynczej tkance metodą Western blot , odkryli, że poziom RbAp48 zmniejszał się wraz z wiekiem. Poziom mRNA również zmniejszał się wraz ze wzrostem wieku osobnika w DG; jednak poziom RbAp48 pozostał niezmieniony w WE.

Badanie kliniczne na zwierzętach

U myszy białko RbAp48 jest kluczowym składnikiem w acetylacji histonów, regulacji transkrypcji oraz w ścieżce cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) – białka wiążącego element kinazy białkowej CREB1 . Ponieważ acetylacja histonów i szlak cAMP-PKA-CREB1 są niezwykle ważne dla prawidłowego funkcjonowania hipokampa i starzenia się myszy, naukowcy dalej badają RbAp48, aby sprawdzić, czy jego modulacja była przyczyną utraty pamięci związanej z wiekiem u zwierząt, zwłaszcza myszy. Badając myszy typu dzikiego, naukowcy odkryli, że RbAp48 ulegał ekspresji na znacznie wyższym poziomie w hipokampie, szczególnie w zakręcie zębatym (DG). To odkrycie było zgodne z tym, co znaleźli w tkance myszy, ponieważ białko RbAp48 było mniej obfite w DG dorosłych myszy, w porównaniu z niższym poziomem ekspresji u dorosłych. Ponadto, związane z wiekiem zmniejszenie RbAp48 wykryto tylko w DG, podczas gdy region EC został zachowany. To odkrycie dodatkowo potwierdza wcześniejsze odkrycie, że starzenie się wpływa tylko na DG i nie powoduje dysfunkcji EC.

Interakcja DNA

Cząstka rdzenia nukleosomu 1EQZ
Struktura krystaliczna cząstki rdzenia nukleosomu, w której H3 i H4 są odpowiednio zabarwione na niebiesko i zielono.DNA jest w kolorze szarym

W eukariotycznych komórkach , DNA jest owinięty wokół oktameru histonu białka z wytworzeniem nukleosomów, które fałdują się w wyższych rzędów struktury chromatyny. Nukleosom zawiera dwie kopie histonu H3 i histonu H4 . Te nukleosomy tworzą heterotetramer i wiążą się z DNA w pierwszym etapie składania nukleosomów . Kiedy DNA jest replikowane, nukleosomy muszą zostać rozłożone przed widelcem, a histony muszą zostać następnie przeniesione do nowo zduplikowanych nici w celu ponownego złożenia. Badania nad składem in vivo kompleksów histonów H3, jak również strukturą kompleksu ASF1-H3-H4 wykazały, że kompleksy histonów H3-H4 traktuje się jak dimer białka .

Białka RbAp48 odgrywają kluczową rolę w składaniu nukleosomów. Białko RbAp48 jest podjednostką kompleksu czynnika składania chromatyny-1 (CAF-1), który składa histony H3 i H4 na nowo zreplikowanym DNA w celu zainicjowania składania nukleosomów. Białko RbAp48 znajduje się również w wielu innych kompleksach białkowych do regulacji struktury chromatyny. Badania pokazują, że RbAp48 oddziałuje z dimerami H3-H4 i sugerują, że funkcja RbAp48 jest zaangażowana w liczne procesy, takie jak składanie, przebudowa i modyfikacje chromatyny; dlatego w wielu innych procesach związanych z chromatyną histony H3-H4 mogą być traktowane jako dimer. Bardziej ogólnie, wydaje się prawdopodobne, że obecność RbAp48 może odzwierciedlać potranslacyjne modyfikacje nukleosomu. W rezultacie może to wpływać na aktywność neuronów i ostatecznie wpływać na zdolność kodowania pamięci

Funkcja komórkowa

  • Acetylacja histonów i regulacja transkrypcji
Od pewnego czasu wiadomo, że acetylacja histonów jest ściśle związana z regulacją transkrypcji.
  • Funkcja chromatyny i acetylacja
Bezpośrednie połączenie między funkcji chromatyny i acetylacji powstała przez odkrycie, że kompleksy koaktywator były potrzebne do funkcji aktywacji transkrypcji jako acetylotransferazy histonów, a ko-represorami zawierających histonowej deacetylazy Nadaje transkrypcji represji . Histony są lokalnie modyfikowane na docelowych promotorach .

Kompleks CREB

CREB (góra) to czynnik transkrypcyjny zdolny do wiązania się z DNA (na dole) i regulacji ekspresji genów

Białko wiążące CREB , znane również jako CREBBP lub CBP , jest białkiem kodowanym przez gen CREBBP u ludzi. Białko CREB spełnia swoją funkcję poprzez aktywację transkrypcji, gdzie interakcja z czynnikami transkrypcyjnymi jest zarządzana przez jedną lub więcej domen CREB: domenę interakcji receptora jądrowego (RID), domenę interakcji CREB i MYB (KIX), regiony cysteina / histydyna ( TAZ1/CH1 i TAZ2/CH3) oraz domena wiążąca odpowiedź interferonu (IBiD). Każda z domen białka CREB, KIX, TAZ1 i TAZ2, ściśle wiąże się z sekwencją obejmującą obie domeny transaktywacji 9aaTAD czynnika transkrypcyjnego p53.

Interakcja białek

  • SIN3
  • BRCA1
  • CREBBP

Bibliografia

Zewnętrzne linki