Gen opiekuna - Caretaker gene

Geny opiekunów kodują produkty, które stabilizują genom. Zasadniczo mutacje w genach opiekunów prowadzą do niestabilności genomu . Komórki nowotworowe powstają z dwóch odrębnych klas niestabilności genomowej: niestabilności mutacyjnej wynikającej ze zmian w sekwencji nukleotydowej DNA i niestabilności chromosomowej wynikającej z niewłaściwej rearanżacji chromosomów .

Za raka odpowiedzialne są zmiany w genomie, które umożliwiają niekontrolowaną proliferację komórek lub nieśmiertelność komórek . Uważa się, że główne zmiany w genomie prowadzące do raka wynikają z mutacji w genach supresorowych nowotworów . W 1997 roku Kinzler i Bert Vogelstein podzielili te geny podatności na raka na dwie klasy: „opiekunów” i „strażników”. W 2004 roku Franziska Michor, Yoh Iwasa i Martin Nowak zaproponowali trzecią klasyfikację genów supresorowych nowotworów ; geny „krajobrazu”. W przeciwieństwie do genów opiekunów, geny strażników kodują produkty genów, które zapobiegają wzrostowi potencjalnych komórek rakowych i zapobiegają akumulacji mutacji, które bezpośrednio prowadzą do zwiększonej proliferacji komórek.

Trzecia klasyfikacja genów, „krajobrazy”, koduje produkty, które po zmutowaniu przyczyniają się do nowotworowego wzrostu komórek poprzez wspieranie środowiska zrębowego sprzyjającego nieuregulowanej proliferacji komórek.

Geny w kontekście

Drogi do raka przez opiekunów

Proces replikacji DNA z natury naraża komórki na ryzyko nabycia mutacji. Tak więc geny opiekuńcze są niezwykle ważne dla zdrowia komórek. Rundy replikacji komórek umożliwiają utrwalenie zmutowanych genów w genomie . Geny opiekunów zapewniają stabilność genomu, zapobiegając akumulacji tych mutacji.

Czynniki, które przyczyniają się do stabilizacji genomu, obejmują prawidłowe punkty kontrolne cyklu komórkowego , ścieżki naprawy DNA i inne działania zapewniające przeżycie komórki po uszkodzeniu DNA. Szczególne zabiegi konserwacyjne DNA kodowane przez geny dozorcy obejmują nukleotydów excision repair , naprawa przez wycinanie zasady , niehomologiczne końcowych łączenia ścieżek rekombinacji naprawy uszkodzeń typu mismatch ścieżek i telomerów metabolizmu.

Utrata funkcji mutacje w genach opiekunów umożliwiają przeżycie mutacji w innych genach, które mogą skutkować zwiększoną konwersją normalnej komórki do komórki nowotworowej, komórki, która; (1) dzieli się częściej niż powinien lub (2) nie umiera, gdy warunki uzasadniają śmierć komórki. Tak więc geny opiekuńcze nie regulują bezpośrednio proliferacji komórek. Zamiast tego zapobiegają przetrwaniu innych mutacji, na przykład spowalniając proces podziału komórki, aby umożliwić dokończenie naprawy DNA lub inicjując apoptozę komórki. W eksperymentach z genetycznym knock-outem i ratowaniem, przywrócenie genu opiekuńczego z formy zmutowanej do wersji typu dzikiego nie ogranicza nowotworzenia. Dzieje się tak, ponieważ geny opiekuńcze tylko pośrednio przyczyniają się do szlaku prowadzącego do raka.

Inaktywacja genów opiekuńczych jest środowiskowo równoważna z nieustannym wystawianiem komórki na działanie mutagenów. Na przykład mutacja w genie opiekuńczym kodującym ścieżkę naprawy DNA, która prowadzi do niezdolności do prawidłowej naprawy uszkodzeń DNA, może umożliwić niekontrolowany wzrost komórek. Jest to wynik mutacji innych genów, które kumulują się w sposób niekontrolowany w wyniku wadliwych produktów genów zakodowanych przez opiekunów.

Oprócz zapewniania stabilności genomowej opiekunowie zapewniają również stabilność chromosomową. Niestabilność chromosomowa wynikająca z dysfunkcji genów opiekuńczych jest najczęstszą formą niestabilności genetycznej, która prowadzi do raka u ludzi. W rzeczywistości zaproponowano, że te geny opiekuńcze są odpowiedzialne za wiele dziedzicznych predyspozycji do nowotworów.

U osób predysponowanych do raka poprzez mutacje w genach opiekunów, do nabycia fenotypu rakowego wymagane są w sumie trzy kolejne mutacje somatyczne . Mutacje muszą wystąpić w pozostałym normalnym allelu opiekuńczym oprócz obu alleli genów strażnika w tej komórce, aby wspomniana komórka mogła przekształcić się w nowotwór. Tak więc ryzyko zachorowania na raka w tych dotkniętych populacjach jest znacznie mniejsze w porównaniu z ryzykiem zachorowania na raka w rodzinach predysponowanych do raka za pośrednictwem ścieżki strażnika.

Drogi do raka przez strażników

W wielu przypadkach geny strażnika kodują system kontroli i równowagi, który monitoruje podział i śmierć komórek . Na przykład, gdy dochodzi do uszkodzenia tkanki, produkty genów strażników zapewniają, że równowaga wzrostu komórek nad śmiercią komórkową pozostaje pod kontrolą. W obecności kompetentnych genów strażnika mutacje innych genów nie prowadzą do trwających zaburzeń równowagi wzrostu.

Mutacje zmieniające te geny prowadzą do nieregularnej regulacji wzrostu i różnicowania. Każdy typ komórki ma tylko jeden, a przynajmniej bardzo niewiele, genów strażnika. Jeśli dana osoba jest predysponowana do raka, odziedziczyła mutację w jednej z dwóch kopii genu strażnika. Mutacja alternatywnego allelu prowadzi do progresji do neoplazji.

Historycznie rzecz biorąc, termin „gen gatekeeper” został po raz pierwszy ukuty w połączeniu z genem APC , supresorem guza, który jest konsekwentnie zmutowany w nowotworach jelita grubego. Geny strażnika są w rzeczywistości specyficzne dla tkanek, w których się znajdują.

Prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji w innych genach wzrasta, gdy mechanizmy szlaku naprawy DNA są uszkodzone w wyniku mutacji w genach opiekunów. Zatem prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji w genie strażnika wzrasta, gdy gen opiekuna zostanie zmutowany.

Apoptoza lub indukowane samobójstwo komórek zwykle służy jako mechanizm zapobiegający nadmiernemu wzrostowi komórek. Geny strażnika regulują apoptozę. Jednak w przypadkach, w których wzrost lub odrost tkanki jest uzasadniony, sygnały te muszą być dezaktywowane lub regeneracja tkanki netto byłaby niemożliwa. Tak więc mutacje w genach kontrolujących wzrost prowadziłyby do cech niekontrolowanej proliferacji komórkowej, neoplazji , podczas gdy w równoległej komórce, która nie miała mutacji w funkcji strażnika, następowałaby prosta śmierć komórki.

Drogi do raka za pośrednictwem architektów krajobrazu

Trzecią grupą genów, w których mutacje prowadzą do znacznej podatności na raka, jest klasa genów krajobrazowych. Produkty kodowane przez geny krajobrazu nie wpływają bezpośrednio na wzrost komórek, ale po zmutowaniu przyczyniają się do nowotworowego wzrostu komórek poprzez wspieranie środowisk zrębowych sprzyjających nieuregulowanej proliferacji komórek .

Geny krajobrazu kodują produkty genów, które kontrolują mikrośrodowisko, w którym rosną komórki. Wzrost komórek zależy zarówno od interakcji komórka-komórka, jak i interakcji komórka- macierz pozakomórkowa (ECM). Zaproponowano mechanizmy kontroli poprzez regulację białek macierzy zewnątrzkomórkowej , markerów powierzchniowych komórek, cząsteczek adhezyjnych komórek i czynników wzrostu .

Komórki komunikują się ze sobą za pośrednictwem ECM zarówno poprzez bezpośredni kontakt, jak i cząsteczki sygnalizacyjne. Nieprawidłowości komórek zrębowych wynikające z produktów genów kodowanych przez wadliwe geny krajobrazu mogą indukować nieprawidłowy wzrost komórek nabłonka , prowadząc do raka tej tkanki.

Kaskady biochemiczne składające się z białek sygnałowych występują w ECM i odgrywają ważną rolę w regulacji wielu aspektów życia komórki. Geny krajobrazu kodują produkty, które określają skład błon, w których żyją komórki. Na przykład, stwierdzono, że glikoproteiny i proteoglikany o dużej masie cząsteczkowej są powiązane z rolami sygnalizacji i strukturalnymi. W ECM istnieją cząsteczki proteolityczne, które są niezbędne do usuwania niepożądanych cząsteczek, takich jak czynniki wzrostu, cząsteczki adhezyjne i inne z przestrzeni otaczającej komórki. Proponuje się, aby geny krajobrazu kontrolowały mechanizmy, dzięki którym te czynniki są odpowiednio usuwane. Różne cechy tych błon prowadzą do różnych efektów komórkowych, takich jak różne szybkości proliferacji lub różnicowania komórek. Jeśli na przykład ECM zostanie zakłócony, napływające komórki, takie jak komórki układu odpornościowego, mogą przeciążyć obszar i uwolnić sygnały chemiczne, które indukują nieprawidłową proliferację komórek . Warunki te prowadzą do środowiska sprzyjającego wzrostowi guza i rakowemu fenotypowi.

Strażnicy, dozorcy i starzenie się komórek

Ponieważ mechanizmy kontrolujące akumulację uszkodzeń przez cały okres życia komórki są niezbędne dla długowieczności, logiczne jest, że geny opiekunów i strażników odgrywają znaczącą rolę w starzeniu się komórek. Zwiększona aktywność genów opiekuńczych opóźnia starzenie się, wydłużając życie. Wynika to z funkcji regulacyjnej związanej z genami opiekuńczymi w utrzymaniu stabilności genomu. Działanie genów opiekuńczych przyczynia się do wydłużenia życia komórki.

Specyficzny cel genów opiekuńczych został nakreślony w duplikacji chromosomów. Opiekunowie zostali zidentyfikowani jako kluczowi do kodowania produktów, które utrzymują telomery. Uważa się, że degradacja telomerów, końców chromosomów, poprzez powtarzające się podziały cyklu komórkowego, jest głównym składnikiem starzenia się i śmierci komórek.

Zasugerowano, że geny strażnika zapewniają korzystne działanie przeciwnowotworowe, ale mogą powodować szkodliwe efekty, które zwiększają starzenie się. Dzieje się tak dlatego, że młode organizmy przeżywające okresy szybkiego wzrostu wymagają znaczących mechanizmów przeciwnowotworowych. Jednak wraz ze starzeniem się organizmu te poprzednio korzystne szlaki stają się szkodliwe poprzez indukowanie apoptozy w komórkach tkanek odnawialnych, powodując degenerację struktury. Badania wykazały zwiększoną ekspresję genów proapoptotycznych w patologiach związanych z wiekiem. Dzieje się tak, ponieważ produkty genów strażników są bezpośrednio zaangażowane w kodowanie wzrostu i proliferacji komórek.

Jednak dysfunkcyjne geny opiekunów nie zawsze prowadzą do fenotypu rakowego. Na przykład defekty w szlakach naprawy przez wycinanie nukleotydów są związane z fenotypami przedwczesnego starzenia w chorobach takich jak Xeroderma pigmentosum i Trichothiodystrophy . Pacjenci ci mają łamliwe włosy, paznokcie, łuszczącą się skórę i ubytek słuchu – cechy związane z prostym starzeniem się człowieka. Jest to ważne, ponieważ ścieżka naprawy przez wycinanie nukleotydów jest mechanizmem, o którym sądzi się, że jest kodowany przez gen opiekuna. Genetycy badający te zespoły przedwczesnego starzenia się sugerują, że geny opiekuńcze, które determinują los komórek, również odgrywają znaczącą rolę w starzeniu się.

Podobnie, geny strażnika zostały zidentyfikowane jako odgrywające rolę w zaburzeniach starzenia, które wykazują mutacje w takich genach bez zwiększonej podatności na raka. Eksperymenty z myszami, które mają zwiększoną funkcję strażnika w genie p53, pokazują zmniejszoną częstość występowania raka (ze względu na ochronne działanie produktów kodowanych przez p53 ), ale szybsze tempo starzenia.

Starzenie się komórek , również kodowane przez gen gatekeepera, to zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1. Stwierdzono różnice jakościowe między komórkami starzejącymi się a komórkami normalnymi, w tym zróżnicowaną ekspresję cytokin i inne czynniki związane z zapaleniem. Uważa się, że może to częściowo przyczynić się do starzenia się komórek.

Podsumowując, chociaż mechanizmy kodowane przez geny strażników i opiekunów w celu ochrony osobników przed rakiem we wczesnym okresie życia, a mianowicie indukcja apoptozy lub starzenia, w późniejszym życiu funkcje te mogą sprzyjać starzeniu się fenotypu.

Mutacje w kontekście

Zaproponowano, że mutacje w genach strażników mogą, do pewnego stopnia, oferować swoistą selektywną przewagę osobnikowi, u którego zachodzi zmiana. Dzieje się tak, ponieważ komórki z tymi mutacjami są w stanie replikować się szybciej niż pobliskie komórki. Jest to znane jako „podwyższona sprawność somatyczna”. Z drugiej strony, geny opiekunów powodują selektywną wadę, ponieważ wynikiem jest z natury zmniejszony sukces komórkowy. Jednak zwiększona sprawność somatyczna może również wynikać z mutacji w genie opiekuńczym, jeśli mutacje w genach supresorowych guza zwiększają szybkość reprodukcji netto komórki.

Chociaż mutacje w genach opiekunów mogą prowadzić do takiego samego wyniku, jak w przypadku genów opiekunów, a mianowicie raka, transkrypty kodowane przez geny opiekunów znacznie różnią się od transkryptów kodowanych przez geny opiekunów.

W wielu przypadkach geny strażnika kodują system kontroli i równowagi, który monitoruje podział i śmierć komórki. Na przykład w przypadku uszkodzenia tkanki geny strażnika zapewniłyby utrzymanie równowagi między wzrostem komórek a śmiercią komórek. W obecności kompetentnych genów strażnika mutacje innych genów nie prowadziłyby do trwających zaburzeń równowagi wzrostu.

To, czy mutacje w tych genach powodują korzystne lub szkodliwe skutki dla zwierzęcia, zależy częściowo od kontekstu środowiskowego, w którym te zmiany występują, kontekstu zakodowanego przez geny krajobrazu. Na przykład tkanki skóry i okrężnicy znajdują się w przedziałach komórek, które rzadko mieszają się ze sobą. Tkanki te są uzupełniane przez komórki macierzyste . Mutacje występujące w tych liniach komórkowych pozostają ograniczone do przedziału, w którym się znajdują, zwiększając przyszłe ryzyko zachorowania na raka. Jest to jednak również ochronne, ponieważ rak pozostanie ograniczony do tego konkretnego obszaru, zamiast atakować resztę ciała, zjawisko znane jako przerzuty .

W obszarach ciała podzielonych na małe podzbiory komórek mutacje prowadzące do raka najczęściej zaczynają się od genów opiekuńczych. Z drugiej strony progresja nowotworu w nieskompartmentalizowanych lub dużych populacjach komórek może być wynikiem początkowych mutacji u strażników.

Te zarysy sugerują, dlaczego różne rodzaje tkanek w ciele rozwijają się w raka przez różne mechanizmy.

Uwagi

Chociaż klasyfikacja genów supresorowych nowotworów do tych kategorii jest pomocna dla społeczności naukowej, potencjalna rola wielu genów nie może być wiarygodnie zidentyfikowana, ponieważ funkcje wielu genów są raczej słabo zdefiniowane. W niektórych kontekstach geny wykazują dyskretną funkcję opiekuna, podczas gdy w innych rozpoznawane są cechy strażnika. Przykładem jednego takiego genu jest p53 . Na przykład pacjenci z zespołem Li-Fraumeni mają mutacje w genie p53, które sugerują funkcję opiekuna. p53 ma jednak określoną rolę również w regulacji cyklu komórkowego, co jest podstawową funkcją strażnika.

Źródła