Gliotransmiter - Gliotransmitter
Glioprzekaźniki to substancje chemiczne uwalniane z komórek glejowych, które ułatwiają komunikację neuronową między neuronami a innymi komórkami glejowymi. Są one zwykle indukowane przez sygnalizację Ca 2+ , chociaż ostatnie badania kwestionują rolę Ca 2+ w glioprzekaźnikach i mogą wymagać rewizji znaczenia glioprzekaźników w ogólnej sygnalizacji neuronalnej.
Chociaż przekaźniki glejowe mogą być uwalniane z dowolnej komórki glejowej, w tym z oligodendrocytów , astrocytów i mikrogleju , są one przede wszystkim uwalniane z astrocytów. Astrocyty polegają na połączeniach szczelinowych w celu sprzężenia i mają kształt gwiazdy, co pozwala im na kontakt z wieloma innymi synapsami w różnych obszarach mózgu. Ich struktura umożliwia również dwukierunkową sygnalizację. Szacuje się, że astrocyty mogą kontaktować się z ponad 100 000 synaps, co pozwala im odgrywać zasadniczą rolę w transmisji synaptycznej. Chociaż glejotransmisja zachodzi głównie między astrocytami a neuronami, glejotransmisja nie ogranicza się do tych dwóch typów komórek. Poza ośrodkowym układem nerwowym, glejoprzekaźnictwo zachodzi również między zakończeniami nerwów ruchowych i komórkami Schwanna w obwodowym układzie nerwowym. Inny przypadek transmisji glejowej zachodzi między komórkami glejowymi w siatkówce, zwanymi komórkami Müllera , a neuronami siatkówki.
Funkcjonować
Słowo „glej” ilustruje pierwotne przekonanie naukowców, że komórki te odgrywają pasywną rolę w sygnalizacji neuronowej, odpowiadając jedynie za strukturę neuronalną i wsparcie w mózgu. Komórki glejowe nie mogą wytwarzać potencjałów czynnościowych i dlatego nie podejrzewano, że odgrywają ważną i aktywną rolę komunikacyjną w ośrodkowym układzie nerwowym, ponieważ transmisja synaptyczna między neuronami jest inicjowana potencjałem czynnościowym. Jednak badania pokazują, że komórki te wyrażają pobudliwość wraz ze zmianami wewnątrzkomórkowego stężenia Ca 2+ . Przekaźnictwo glejowe występuje ze względu na zdolność komórek glejowych do indukowania pobudliwości przy zmianach stężeń Ca2 + . Zmiany stężenia Ca 2+ korelują z prądami z neuronów za pośrednictwem receptora NMDA, które są mierzone w sąsiednich neuronach wzgórza brzuszno-podstawnego (VB). Ponieważ komórki glejowe znacznie przewyższają liczbę neuronów w mózgu, stanowiąc ponad 70% wszystkich komórek w ośrodkowym układzie nerwowym, przekaźniki glejowe uwalniane przez astrocyty mogą być bardzo wpływowe i ważne w ośrodkowym układzie nerwowym, a także w innych układach nerwowych w całym ciele. Komórki te nie tylko pełnią funkcje wsparcia strukturalnego, ale mogą również brać udział w komunikacji między komórkami z neuronami, mikroglejem i innymi astrocytami poprzez odbieranie danych wejściowych, organizowanie informacji i wysyłanie sygnałów chemicznych. Sygnał Ca 2+ z astrocytu może również uczestniczyć w kontrolowaniu przepływu krwi w mózgu.
Wykazano, że glioprzekaźniki kontrolują rozwój synaps i regulują funkcję synaptyczną, a ich uwalnianie może prowadzić do działania parakrynnego na astrocyty, a także regulacji neuroprzekaźnictwa. Definicja przekaźnika glejowego jest nie tylko definiowana przez jego obecność w komórkach glejowych, ale jest determinowana przez inne czynniki, w tym jego szlak metaboliczny. Również funkcja glioprzekaźników różni się w zależności od ich typu, a każdy glioprzekaźnik ma specyficzny docelowy receptor i działanie.
Komórki glejowe odgrywają ważną rolę w funkcjonowaniu hormonalnym i neuroendokrynnym w ośrodkowym układzie nerwowym i odgrywają aktywną rolę we śnie, funkcjach poznawczych, funkcji synaptycznej i plastyczności oraz promują remielinizację i regenerację uszkodzonej tkanki nerwowej. Inne funkcje obejmują regulację neuronów neurosekrecyjnych i uwalnianie hormonów.
Rodzaje glioprzekaźników
Główne typy glioprzekaźników uwalnianych z astrocytów to glutaminian i ATP . Glutaminian jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w ośrodkowym układzie nerwowym, który może być również zdefiniowany jako glioprzekaźnik ze względu na jego zdolność do zwiększania stężenia cytozolowego Ca 2+ w astrocytach. Jego główne receptory docelowe obejmują receptory Kainate, metabotropowe receptory glutaminianu (mGluR), a zwłaszcza receptory N-metylo-D-asparaginianu (NMDAR). NMDAR to receptory glutaminergiczne, które odgrywają ważną rolę w plastyczności synaptycznej. Inne funkcje tego glioprzekaźnika obejmują depolaryzację synchroniczną, zwiększenie częstotliwości prądów postsynaptycznych, a także zwiększenie prawdopodobieństwa uwolnienia i częstotliwości prądów postsynaptycznych zależnych od receptora AMPA. NMDAR są kontrolowane przez receptor kanału bramkowanego napięciem, który jest blokowany przez magnez. Wapń może przedostawać się przez kanały NMDAR z powodu depolaryzacji komórki, która usuwa blokadę magnezu, a tym samym aktywuje te receptory.
ATP jest glioprzekaźnikiem uwalnianym z astrocytów i hamującym aktywność neuronów. ATP celuje w receptory P2X, P2Y i A1. ATP pełni kilka funkcji jako glioprzekaźnik, w tym insercję receptorów AMPA do postsynaptycznego zakończenia, aktywność parakrynną poprzez fale wapniowe w astrocytach oraz tłumienie transmisji synaptycznej. Aktywność neuronów w siatkówce jest kontrolowana przez zdolność cząsteczki do hiperpolaryzacji neuronu poprzez konwersję z ATP do adenozyny. ATP odgrywa rolę w ułatwianiu zapalenia nerwów i remielinizacji poprzez wchodzenie do przestrzeni pozakomórkowej komórki po uszkodzeniu w celu aktywacji receptorów purynergicznych, które zwiększają produkcję przekaźników glioprzekaźników. Mechanizm uwalniania ATP z astrocytów nie jest dobrze poznany. Chociaż nie jest jasne, czy gliotransmisja za pośrednictwem ATP jest zależna od wapnia, uważa się, że uwalnianie ATP jest częściowo zależne od białek Ca2 + i SNARE i obejmuje wiele szlaków, przy czym sugerowaną metodą uwalniania jest egzocytoza.
Inne mniej popularne glioprzekaźniki to:
- kwas homocysteinowy , endogenny agonista receptora kwasu N-metylo-(D)-asparaginowego ( NMDA R)
- byczy
- przedsionkowy czynnik natriuretyczny (ANF)
- czynnik martwicy nowotworu -alfa (TNF-alfa)
- GABA .
Komunikacja między komórkami
Podczas gdy neuroprzekaźnictwo jest definiowane jako wymiana informacji między neuronami, glejoprzekaźnictwo nie zachodzi po prostu między astrocytami, ale także między astrocytami, neuronami i mikroglejem. Pomiędzy astrocytami może zostać zainicjowana „fala Ca [2+] ”, nawet gdy nie są one ze sobą w kontakcie, stymulując uwalnianie glioprzekaźników.
Przekaźnictwo glejowe może również zachodzić między dwoma typami komórek glejowych: astrocytami i mikroglejem. Fale wapniowe w macierzy wewnątrzkomórkowej astrocytu mogą wywołać odpowiedź w mikrogleju z obecnością ATP w macierzy zewnątrzkomórkowej. Jedno z badań wykazało, że mechaniczna stymulacja powodowała uwalnianie ATP przez astrocyty, co z kolei powodowało opóźnioną odpowiedź wapniową w mikrogleju, co sugeruje, że komunikacja między astrocytami a mikroglejem może być pośredniczona przez ATP.
Komunikacja między astrocytami a neuronami jest bardzo ważna w funkcjonowaniu neuronów. „Synapsa trójdzielna” jest najczęstszym przykładem komunikacji międzykomórkowej między astrocytami a neuronami i obejmuje przed- i postsynaptyczne zakończenia dwóch neuronów i jednego astrocytu. Astrocyty mają zdolność modulowania aktywności neuronalnej, pobudzając lub hamując transmisję synaptyczną, w zależności od typu uwolnionego glioprzekaźnika, w szczególności glutaminianu, który zazwyczaj ma pobudzający wpływ na neurony, lub ATP, który zazwyczaj hamuje pewne presynaptyczne funkcje neuronów.
Synapsy trójstronne
Fakt, że uwalnianie glioprzekaźników poprzez podwyższenie poziomu wapnia powoduje transmisję synaptyczną, prowadzi do koncepcji „trójdzielnej synapsy”. Synapsa trójdzielna obejmuje lokalizację astrocytów i synaps i jest koncepcją fizjologii synaps, w której występują trzy części synapsy: terminal presynaptyczny, terminal postsynaptyczny i astrocyt pomiędzy nimi. Jeden model synapsy trójdzielnej pokazuje przylegające do siebie zakończenia presynaptyczne i postsynaptyczne, które astrocyt jest owinięty wokół zakończenia postsynaptycznego. Jednak lokalizacja i rozmieszczenie przestrzenne trzech elementów synapsy trójdzielnej różnią się w różnych regionach mózgu. Kanały potasowe między astrocytem a terminalem presynaptycznym umożliwiają uwalnianie jonów K+ i unikanie akumulacji po aktywności neuronalnej. Ponadto uwolnienie neuroprzekaźników z pęcherzyków presynaptycznych aktywuje receptory metabotropowe na astrocycie, co następnie powoduje uwolnienie przez astrocyt przekaźników glejowych z komórki.
Astrocyt jest dwukierunkowy, co oznacza, że może komunikować się i wymieniać informacje zarówno z elementami pre-, jak i postsynaptycznymi. Komunikacja jest przede wszystkim kontrolowana przez zmianę stężeń Ca 2+ , powodując pobudliwość w astrocytach. Zdolność człowieka do reagowania na zmiany zarówno w środowisku zewnętrznym, jak i wewnętrznym jest zwiększona dzięki hormonalnej regulacji synapsy trójdzielnej.
Role w zdrowiu i chorobie
Uważa się, że wzrost przekaźnictwa glejowego może przyczyniać się do padaczki, a spadek do schizofrenii. Użyteczne okazało się również liczenie liczby astrocytów; Wykazano, że pacjenci z depresją mają niższą liczbę komórek astrocytów. Dalsze badania i zrozumienie korelacji między glejotransmisją a zaburzeniami neurologicznymi mogą doprowadzić do opracowania nowych celów leczenia terapeutycznego w mózgu. Badania wykazały również, że zwiększona i zmniejszona stymulacja NMDAR, kontrolowana przez astrocyty, odgrywa rolę w różnych zaburzeniach neurodegeneracyjnych. Należą do nich choroby Alzheimera, Parkinsona i Huntingtona, a także schizofrenia, udar i epilepsja.
Uważa się, że niektóre zaburzenia, zwłaszcza schizofrenia i epilepsja, mogą być częściowo spowodowane różnymi poziomami glejotransmisji i pobudliwości wapniowej. Jedna z teorii, zwana hipotezą glutaminianu schizofrenii, sugeruje, że uważa się, że niedobór glutaminianu, który prowadzi do dysfunkcji NMDAR na terminalu presynaptycznym, powoduje objawy schizofrenii. Według badań wykazano, że ta hipofunkcjonalność NMDAR jest spowodowana mniejszymi ilościami gliotransmisji ułatwianej przez D-serynę. Niedawno wykazano, że racemazy D-seryny i seryny występują prawie wyłącznie w neuronach, co nie wspiera roli D-seryny jako glioprzekaźnika. Fakt, że cykloseryna, która działa jako agonista miejsca wiązania NMDAR, jest stosowana w leczeniu pacjentów ze schizofrenią, dodatkowo wspiera hipotezę glutaminianu. W przypadku padaczki wiadomo, że glutaminian odgrywa rolę w depolaryzacji synchronicznej. Doprowadziło to naukowców do przekonania, że pobudzenie wyładowań padaczkowych może być spowodowane przez gliotransmisję za pośrednictwem glutaminianu. Wprawdzie niektóre badania pokazują, że wszystkie pobudzenia wywołane glejotransmisją prowadzą do wyładowań padaczkowych, ale może to prawdopodobnie zwiększyć intensywność długości aktywności padaczkowej.
5 pierwszych wspomnianych przekaźników jest głównie pobudzających, a zatem może prowadzić do apoptozy neuronów poprzez ekscytotoksyczność, gdy są wyrażane w dużych ilościach. W przypadku chorób neurodegeneracyjnych istnieją dowody przynajmniej na chorobę Alzheimera, które wskazują na zwiększoną aktywację i ilość komórek glejowych (zarówno glejowych, jak i astrocytowych), co towarzyszy jednoczesnemu zmniejszeniu liczby neuronów. Przypuszcza się, że nadmierne ilości glioprzekaźnika TNF, udokumentowane w płynie mózgowo-rdzeniowym w chorobie Alzheimera, odgrywają rolę w patogenezie tego zaburzenia, być może przez rozregulowanie mechanizmów synaptycznych modulowanych przez TNF.