Holton Taksol całkowita synteza - Holton Taxol total synthesis
Holton Taxol całkowita synteza , opublikowane przez Roberta A. Holton i jego grupy na Florida State University w 1994 roku był pierwszym całkowitą syntezę z taksolem (nazwa rodzajowa: paklitaksel).
Holton całkowitej syntezie Taksol jest dobrym przykładem liniowej syntezy z dostępnego w handlu związku naturalnego tlenku patchoulene . Ten epoksydowych można uzyskać w dwóch etapach z terpenu patchoulol a także z borneol . Sekwencja reakcji jest enancjoselektywny , syntezie (+) - Taxol z (-) - tlenku patchoulene lub (-) - taksolu z (-) - borneol z omawianym skręcalnościo + - 47 ° (c = 0,19 / metanol). Sekwencja Holton taksolu jest stosunkowo krótki w porównaniu z innymi grupami (46 liniowych etapów z tlenku patchoulene). Jednym z powodów jest to, że tlenek patchoulene już zawiera 15 do 20 atomów węgla, potrzebnych do szkieletu pierścieniowego Taksol ABCD.
Inne surowce do tej syntezy obejmują 4-pentenalu, kwas m-chloronadbenzoesowy , bromek metylu i fosgen . Dwa główne przemiany chemiczne w tej sekwencji są przegrupowanie Chan i utlenianie sulfonyloxaziridine enolanu .
Zawartość
Retrosynthesis
Przewidywano, że Taxol® ( 51 ) można było uzyskać poprzez dodanie ogona laktamu Ojima 48 alkoholu 47 . Z czterema pierścieniami taksolu, pierścień D tworzą w końcu, w wyniku prostego wewnątrzcząsteczkowej S N 2 reakcji z hydroxytosylate 38 , które mogą być syntetyzowane z hydroksyketonu 27 . Utworzenie pierścienia sześcioczłonowego C odbyło się poprzez kondensację Dieckmanna laktonu 23 , która może być uzyskana przez Chan przegrupowania z estru węglanowego 15. Podłoże 15 może pochodzić z ketonu 6 , która po kilku procesach utleniania i rearanżacji, może być urządzone z dostępnego w handlu tlenku patchoulene 1 .
Synteza AB Pierścień
Jak pokazano na schemacie 1 , pierwsze etapy syntezy utworzył bicyklo [5.3.1] undekan pierścieniowy układ AB taksolu. Reakcja epoksydu 1 z tert-butylolitu usunięciu kwaśnego α-epoksydu proton, co prowadzi do reakcji eliminacji i jednoczesne otwarcie pierścienia epoksydowego otrzymując alkohol allilowy 2 . Alkohol allilowy się epoksydowany do epoxyalcohol 3 za pomocą wodoronadtlenku tert-butylu i tytanu (IV), tetraizopropanolan . W kolejnej reakcji kwas Lewisa trifluorku boru katalizuje otwarcie pierścienia epoksydowego, po czym szkieletowych przegrupowania reakcji eliminacji z wytworzeniem nienasyconego diolu 4 . Nowo utworzony grupę hydroksylową chroniony jako eter trietylosililu ( 5 ). Epoksydowania tandemowego z kwasu meta-chloronadbenzoesowego i katalizowanej kwasem Lewisa Grob rozdrobnienia dało keton 6 , który był następnie chroniony jako eter tert-butylodimetylosililowego 7 z wydajnością 94% na trzy etapy.
Preparat C Pierścień
Jak pokazano na schemacie 2 , następny etap udział dodatku atomów węgla, potrzebnych do tworzenia pierścienia C. Keton 7 potraktowano bromkiem diizopropyloamidku i został poddany reakcji aldolu z 4-pentanalu ( 8 ), z wytworzeniem p-hydroksyketonu 9 . Grupę hydroksylową zabezpiecza się przez asymetryczną ester węglanowy (10) . Utlenianie enolanu z ketonem 10 z (-) - kamforosulfonylo oksazyrydyna ( 11 ) otrzymuje się a-hydroksyketon 12 . Redukcję grupy ketonowej z użyciem 20 równoważników bis (2-metoksyetoksy) glinowodorek (Red-Al) otrzymano triol 13 , który bezpośrednio przekształca się węglan 14 przez działanie fosgenem . Utlenianie Swerna z alkoholu 14 dało keton 15 . Następnym krokiem ustawienie końcowe wiązanie węgiel-węgiel pomiędzy pierścieniami B oraz C. Cel ten został osiągnięty przez Chan przegrupowania z 15 użyciem tetrametylopiperydynek litu z wytworzeniem a-hydroxylactone 16 z wydajnością 90%. Grupę hydroksylową redukcyjnego usuwa się za pomocą samaru (II), jodek , otrzymując enolowe i chromatografia tego enolu na żelu krzemionkowym otrzymuje się rozdzielenia diastereoizomerów cis 17c (77%) i trans 17T (15%), który może być zawracany do 17c przez traktowanie tert-butanolanem potasu . Leczenie czystego 17c z tetrametylopiperydynek litu i (±) - kamforosulfonylo oksazyrydyna dało oddzielić a-hydroksyketony 18c (88%), 18t (8%) w uzupełnieniu do pewnego odzyskanego materiału wyjściowego ( 3% ). Zmniejszenie czystego ketonu 18c , stosując Red-Al następnie podstawowej obróbce spowodowało epimeryzacji, otrzymując pożądany trans-skondensowane diolu 19 z wydajnością 88%.
Pierścień C Synteza
Jak pokazano na schemacie 3 , diol 19 zabezpieczono fosgenu jako ester węglanowy ( 20 ). Terminal alken grupa 20 był obok przekształcany metylowego estru z użyciem ozonolizy , po której następuje utlenianie potasowego nadmanganian i estryfikację z diazometanem . Rozszerzenie pierścienia, z wytworzeniem pierścienia cykloheksanowego C 24 został osiągnięty za pomocą kondensacji DIECKMAN laktonu 23 z diizopropyloamidkiem litu jako zasady w -78 ° C. Dekarboksylacji z 24 wymaganego zabezpieczenia grupy hydroksylowej, jak 2-metoksy-2-propylu (MOP), eter ( 25 ). Z grupy ochronnej w miejscu dekarboksylacji prowadzi się przy użyciu potasu tiofenolanu w dimetyloformamidzie , tak aby uzyskać chroniony hydroksyketon 26 . W ciągu następnych dwóch etapach MOP grupę zabezpieczającą usuwa się w warunkach kwasowych i alkohol 27 został odbezpieczonej jako silniejszego benzyloksymetyloeter 28 . Keton przekształca się w trimetylosililo eteru enolu 29 , który był następnie utleniany w utlenianiu Rubottom stosując m kwas -chloroperbezoic otrzymując trimetylosilil chroniony acyloin 30 . Na tym etapie, ostateczne brak atomu węgla szkieletu pierścieniowego Taxol wprowadzono w reakcji Grignarda ketonu 30 za pomocą 10-krotny nadmiar bromku metylomagnezowego, otrzymując trzeciorzędowy alkohol 31 . Leczenie tego trzeciorzędowego alkoholu, z odczynnikiem Burgessa ( 32 ) otrzymano egzocykliczne alkenu 33 .
Synteza pierścień D i pierścień AB opracowanie
W tej sekcji syntezy Holton Taxol ( schemat 4 ), przy czym pierścień D oksetan zakończono i pierścień B jest funkcjonalizowany odpowiednich podstawników. Alkohol allilowy 34 , uzyskany z odbezpieczenie sililowego enolu 33 z kwasem fluorowodorowym , utlenia się tetratlenkiem osmu w pirydynie otrzymując triol 35 . Po ochronę pierwszorzędowej grupy hydroksylowej, drugorzędowej grupy hydroksylowej w 36 przekształca się do grupy opuszczającej, przy użyciu chlorku p-toluenosulfonylu . Późniejsze odbezpieczanie eteru trimetylosililowego 37 dało tosylan 38 , który poddano cyklizacji daje oksetan 39 przez nukleofilowe tosylanu, które występowały z inwersją konfiguracji . Pozostałą niezabezpieczony trzeciorzędowy alkohol acylować i trietylosilil grupę usuwa się, otrzymując alkohol allilowy 41 . Ester węglan odszczepia się w reakcji z fenylolitu w tetrahydrofuranie w temperaturze -78 ° C, otrzymując alkohol 42 . Niezabezpieczony drugorzędowy alkohol utlenia się do ketonu 43 za pomocą nadrutenianu tetrapropyloamonu (TPAP) i N-metylomorfoliny N-tlenek (NMO) . Ten keton poddano deprotonowaniu z tert-butanolanem potasu w tetrahydrofuranie w niskiej temperaturze, a następnie utlenia się w reakcji z bezwodnikiem benzeneseleninic otrzymując a-hydroksyketon 44 . Dalsza obróbka 44 z tert-butanolanem urządzone a-hydroksyketonu 45 przez Lobry-De Bruyn, van Ekenstein przegrupowania . Podłoże 45 był następnie acylowany dając a-acetoxyketone 46 .
dodanie ogon
W końcowym etapie syntezy ( schemat 5 ), grupa hydroksylowa w 46 usunięto grupę zabezpieczającą otrzymując alkohol 47 . Reakcja alkoholanu litu 47 z laktamu Ojima 48 dodaje ogon 49 . Odbezpieczenie eteru trietylosililowego z kwasu fluorowodorowego i usunięciu BOM grupy warunkach redukcyjnego otrzymano (-) - Taksol 51 w 46 etapach.
Synteza prekursora
Tlenek Patchoulene ( 1 ) może być dostępny z terpen patchoulol ( 52 ) za pośrednictwem szeregu katalizowanych kwasem przegrupowania karbokationu przebiegała przez wyeliminowanie następujących reguły Zaitzev w wyniku czego otrzymano pathoulene ( 53 ). Siłę napędową dla przegrupowania relief odkształcenia pierścienia . Epoksydowanie 53 z kwasu nadoctowego otrzymano tlenek patchoulene 1 .
Protecting Groups
LM (benzyloksymetylo)
Odczynniki ochrony chlorek benzyloksymetylo, N, N-diisopropylethanamine, jodek tetrabutyloamoniowy, we wrzącym dichlorometanie, 32 godz.
Odczynniki odbezpieczania: H 2 , Pd / C
Alkohol 27 (Schemat 3) był chroniony jako eter BOM, bardziej wytrzymałego niż grupy zabezpieczającej MOP (patrz poniżej).
Węglan (asymetryczny)
Odczynniki ochrony: fosgen , pirydyna, etanol, dichlorometan, w -23 do -10 ° C.
Odczynniki odbezpieczania: bis (2-metoksyetoksy) glinowodorek ( Red-Al )
Alkohol wtórny 4-pentenalu produktu reakcji aldolowej, 9 , zabezpieczono jako asymetrycznej ester węglanu. Grupa ta została usunięta w połączeniu z obniżeniem Red-Al ketonu 12 (Schemat 2).
Węglan (cykliczny) [1]
Odczynnik ochrony: fosgen , pirydyna, dichlorometan, -78 ° C do temperatury pokojowej 1 godzinę.
Odczynniki odbezpieczania: odbezpieczone za Chan przegrupowania (działanie lithiumtetramethylpiperidide).
Ester cykliczny węglan usuwa się w wyniku przegrupowania Chan w 15 , które utworzone wiązanie węgiel-węgiel, który był częścią struktury Taxol (schemat 2).
Węglan (cykliczny) [2]
Odczynnik ochrony: fosgen , pirydyna, -78 do -23 ° C, 0,5 godziny
Odczynniki odbezpieczania: fenylolit w tetrahydrofuranie w temperaturze -78 ° C.
Diolu 19 (Schemat 3) była zabezpieczona jako ester cykliczny węglan. Ten ester węglanu strawiono fenylolitu w tetrahydrofuranie w temperaturze -78 ° C, otrzymując hydroksybenzoesan 42 (schemat 4).
MOP (2-metoksy-2-propylo)
Odczynniki ochrony: p-toluenosulfonowego i 2-metoksypropenu
Odczynniki odbezpieczania: fluorek tetrabutyloamoniowy (1 równ. Mol THF -1 ° C, 6 godzin)
Grupa hydroksylowa w hydroksyestru 24 (Schemat 3) była zabezpieczona jako eter MOP w celu dekarboksylacji grupy β-ketoestru.
TBS (t-butylodimetylosilil)
Odczynniki ochrony: butylolit , tetrahydrofuran , chlorek tert-butylodimetylosililu
Odczynniki odbezpieczania: tris (dimetyloamino) sulfoniowe difluorotrimethylsilicate (TASF)
Po Grob fragmentacji (schemat 1), uzyskany alkohol 6 był chroniony jako eter TBS 7 , która jest utrzymywana na swoim miejscu aż do końcowego dodania ogona (schemat 5).
TES (trietylosilil) [1]
Odczynniki ochrony chlorek trietylosililo, 4- (dimetyloamino) pirydyna, pirydyna
Odczynniki odbezpieczania: wodór kompleksu fluorowodór / pirydyna w acetonitrylu
Drugorzędowej grupy hydroksylowej w diolu 4 (schemat 1) był chroniony jako eter TES w celu zapobieżenia jego udział w rozdrobnienia Grob. TES przecięto w 37 (Schemat 4), a zwrócone do alkoholu.
TES (trietylosilil), [2]
Odczynniki ochrony: Patrz Ojima laktam
Odczynniki odbezpieczania: fluorowodór, pirydyna , acetonitryl , 0 ° C, 1 h
Wtórnego alkoholu 48 w razie potrzeby (Schemat 5), które mają być chronione aż do dodania ogona do drugorzędowej grupy hydroksylowej w pierścieniu A była zakończona.
TMS (trimetylosilil) [1]
Odczynniki ochrony: diizopropyloamidek litu , chlorek trimetylosililu
Odczynniki odbezpieczania: kwas fluorowodorowy , pirydyna , acetonitryl .
Keton 25 (Schemat 3) zabezpieczono jako enolowej eteru TMS, a następnie utlenia się kwasem m-chloronadbenzoesowym. W procesie grupy TMS przeniesione do grupy 2-hydroksylowej.
TMS (trimetylosilil), [2]
Odczynniki ochrony: chlorek trimetylosililu
Odczynniki odbezpieczania: kwas fluorowodorowy , pirydyna , acetonitryl
Pierwszorzędowa grupa hydroksylowa w triol 35 (schemat 4), zabezpiecza się jako eter TMS umożliwiający aktywację drugorzędowej grupy hydroksylowej w postaci tosylanu grupę opuszczającą.
Zobacz też
- Całkowita synteza paklitakselu
- Danishefsky Taksol całkowita synteza
- Kuwajima Taksol całkowita synteza
- Mukaiyama Taksol całkowita synteza
- Nicolaou Taksol całkowita synteza
- Wender Taksol całkowita synteza