Inozytol monofosforanu - Inositol monophosphatase

Inozytol monofosforanu 2
Rentgenowskie struktury krystalicznej monofosforanu inozytolu 2
identyfikatory
Symbol	IMPA2
Entrez	3613
HUGO	6051
OMIM	605922
RefSeq	NP_055029
UniProt	O14732
Inne dane
Numer WE	3.1.3.25
Umiejscowienie	Chr. 18 p11.2

Monofosforanu inozytolu , powszechnie nazywane IMPase, jest enzymem w fosfodiesterazy rodziny enzymów. Bierze ona udział w phosphophatidylinositol [PI] szlaku sygnalizacyjnego, który wpływa na szeroki zakres funkcji komórkowych, w tym, lecz nie ograniczając się do wzrostu komórek, apoptozę, wydzielanie i przetwarzania informacji. Hamowanie monofosforanu inozytolu może być kluczem w działaniu litu w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej , zwłaszcza depresja maniakalna .

Struktura

Enzym jest dimer zawierający 277 aminokwasów reszt na podjednostkę. Każdy dimer występuje w naprzemiennych warstwach 5 a-helisy i beta-kartki , w sumie do 9 a-helisy i beta arkuszy na podjednostkę. IMPase trzy hydrofilowe pustych miejsc aktywnych, z których każdy wiąże wodę i magnezu cząsteczek. Te miejsca wiążące wydają się być zachowane w innych fosfodiesterazy, takie jak fruktozo-1,6-bisfosfatazy (FBPaza) i inozytol polifosforanu 1-fosfatazy.

mechanizm katalitycznej

Poprzednio stwierdzono, że hydroliza monofosforanu inozytolu katalizowano przez IMPase poprzez mechanizm jonów 2-magnezowego. Jednakże niedawne 1.4 rozdzielczości struktury krystalicznej pokazuje 3 jony magnezowe koordynujące każdego aktywnego miejsca wiązania 2 dimerów wspierających mechanizm jonowy 3-magnezu. Mechanizm hydrolizy obecnie uważa się, że należy postępować w następujący sposób: Enzym jest aktywowana przez wiązanie z miejscem wiązania I jon magnezu, zawierający trzy cząsteczki wody i stabilizować za pomocą ładunków ujemnych karboksylany Glu70 i Asp90 i karbonylowa Ile92 , Inny jon magnezu, a następnie wspólnie łączy się z miejscem wiązania 2, który ma karboksylany od Asp90, Asp93, Asp220 i trzech cząsteczek wody, z których jedno wspólne miejsce wiązania 1. Następnie trzeci magnezu słabo i nie wspólnie do trzeciej miejscem wiązania, który ma 5 cząsteczek wody i pozostałości Glu70. Po zakończeniu wszystkich trzech jony magnezu są związane, mogą wiązać się monofosforanu inozytolu, naładować ujemnie grupę fosforanową stabilizowaną trzema dodatnio naładowane jony magnezu. Wreszcie aktywowana cząsteczka wody działa jako nukleofil i hydrolizę substratu, co daje inozytol i nieorganicznego fosforanu.

Funkcjonować

Inozytol monofosforanu odgrywa ważną rolę w utrzymaniu wewnątrzkomórkowe poziomy mio-inozytolu, cząsteczka, która tworzy podstawę strukturalną kilku wtórnych posłańców w komórkach eukariotycznych. IMPase defosforyluje izomery monofosforanu inozytolu produkować inozytol , głównie w postaci stereoizomeru, mio-inozytolu. Monofosforanu inozytolu, jest w stanie regulować inozytolu homeostazy leży w zbieżności dwóch ścieżek generujących inozytol :

• Ścieżka sygnałowa fosfatydyloinozytolu
• De novo biosyntezy inozytolu z glukozo-6-fosforanu

IMPase w szlaku sygnalizacji fosfatydyloinozytolu

W tym szlaku, G-sprzężonych receptorów białkowych receptorów kinazy tyrozynowej i są uruchamiane, co powoduje, że w aktywacji fosfolipazy C (PLC). PLC hydrolizuje difosforan fosfatydyloinozytolu (PIP ₂ ), w wyniku towarzyszącego błonie produktu diacyloglicerolowego (DAG), a produkt rozpuszczony w wodzie, rozpuszczalne w trifosforanu inozytolu (IP3). DAG działa jako drugi przekaźnik, aktywując kilku kinaz białkowych i produkuje rozszerzoną przekazywanie sygnałów. IP3 również drugi przekaźnik, który aktywuje receptory retikulum endoplazmatycznego do uwolnienia zapasów jonów wapnia w cytoplazmie, tworząc złożony układ sygnalizacji, które mogą być zaangażowane w modulowanie zapłodnienia, proliferację, skurcz, metabolizm komórkowy, pęcherzyki i wydzielanie płynu i przetwarzania informacji w komórkach nerwowych. Ogólnie rzecz biorąc, DAG i IP3 sygnalizacja ma wpływ na plastyczności neuronalnej, wpływając hipokampa długotrwałe wzmocnienie synaptyczne, wywołanego stresem zaburzeń funkcji poznawczych, a wzrost neuronów stożek rozprzestrzenia. Ponadto, nie tylko PIP ₂ prekursorem kilku cząsteczek sygnałowych mogą być fosforylowane w pozycji 3' się PIP3, który bierze udział w proliferacji, apoptozy i ruchu komórek.

W tym szlaku IMPase jest wspólny, końcowy etap recyklingu IP3 do wytwarzania PIP ₂ . IMPase to przez dephosphorylating monofosforan inozytolu z wytworzeniem nieorganicznego fosforanu i mio-inozytol, prekursora PIP2. Ze względu na kluczową rolę IMPase w tym szlaku sygnalizacyjnym, jest potencjalnym celem leku do hamowania i modulacji.

IMPase w syntezie de novo mio-inozytolu

Istnieją co najmniej 2 znane etapy w de novo syntezie mio-inozytolu z glukozo-6-fosforanu . W pierwszym etapie, glukozo-6-fosforan jest przekształcany w D-1 monofosforanu inozytolu przez glukozę enzym cyklazy 6 fosforanu. Monofosforanu inozytolu katalizuje ostatni etap w którym D-inozytolu 1 Monofosforan defosforylowanym, z wytworzeniem mio-inozytolu.

Znaczenie kliniczne

Monofosforanu inozytolu historycznie uważa się, że bezpośredni celem litu, do wstępnego leczenia zaburzeń dwubiegunowych. Uważa się, że litowy działa zgodnie z hipotezą wyczerpywania inozytol: litu wytwarza swój efekt terapeutyczny poprzez hamowanie IMPase, a więc obniżenie poziomu mio-inozytolu. Naukowe wsparcie dla tej hipotezy istnieje, ale jest ograniczona; pełna rola litu i monofosforanu inozytolu w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych lub zmniejszenie poziomu mio-inozytolu nie jest dobrze poznana.

Na poparcie hipotezy wyczerpywania inozytol, badacze wykazali, że lit wiąże uncompetitively z oczyszczonym IMPase bydlęcej w miejscu jednego z jonów magnezowych. Gryzonie podawane litu wykazała spadek poziomu inozytolu, zgodnie z założeniem. Walproinian , inny stabilizujących nastrój lek podawany pacjentom z zaburzeniami dwubiegunowymi, wykazano również, aby naśladować działanie litem mio-inozytolu.

Jednak w niektórych badaniach klinicznych stwierdzono, że zaburzenie dwubiegunowe pacjentów, którym podawano litu nie wykazały niższe poziomy mio-inozytol, a znaleziono inne nie wpływa na poziom mio-inozytolu. Ponadto, litu wiąże także inozytol polifosforanu 1-fosfatazy (IPP), enzymu, również w szlaku fosfoinozytydu i mogą obniżyć poziom inozytolu przez ten mechanizm więcej badań, aby w pełni wyjaśnienia roli, litu i IMPase grać dwubiegunowych pacjentów z zaburzeniami ,

Pomimo faktu, że lit jest skuteczna w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, to jest bardzo toksyczny metalu i toksyczne dawki jest tylko nieznacznie większa od dawki terapeutycznej. Nowatorski inhibitor IMPase który jest mniej toksyczny może być bardziej pożądane jest leczenie zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Taki inhibitor musiałby przejść przez barierę krew-mózg w celu osiągnięcia IMPase w neuronach.

Referencje

Dalsza lektura