Mielinogeneza - Myelinogenesis
Mielinogeneza to tworzenie i rozwój osłonek mielinowych w układzie nerwowym, zwykle inicjowane w późnym rozwoju neurologicznym prenatalnym i trwające przez cały rozwój pourodzeniowy. Mielinogeneza trwa przez całe życie, aby wspierać uczenie się i pamięć poprzez plastyczność obwodu nerwowego, a także remielinizację po urazie. Pomyślna mielinizacja aksonów zwiększa potencjalną prędkość działania poprzez umożliwienie przewodzenia słonego , które jest niezbędne do szybkiego przewodzenia sygnału między przestrzennie oddzielonymi obszarami mózgu, jak również zapewnia metaboliczne wsparcie neuronom.
Gradacja
Mielina jest tworzona przez oligodendrocyty w ośrodkowym układzie nerwowym i komórki Schwanna w obwodowym układzie nerwowym . W związku z tym, w pierwszym etapie z mielinogenezy jest często określona jako różnicowania w komórkach progenitorowych oligodendrocytów i komórek prekursorowych komórek Schwanna w ich dojrzałych odpowiedniki, a następnie tworzenie się mieliny wokół aksonów.
Linia oligodendrocytów może być dalej podzielona na cztery etapy w oparciu o ich związek z początkiem mielinizacji:
- Różnicowanie: OPC wychodzą ze swojego proliferacyjnego, samoodnawialnego stanu i zaczynają wyrażać geny i białka związane z zaangażowaniem losu oligodendrocytów.
- Preoligodendrocyt: Te komórki wyrażają antygen O4 i rozwijają wiele procesów, które przebiegają promieniście bez określonej organizacji.
- Niedojrzałe oligodendrocyty: Czasami określane jako przedmielinizujące oligodendrocyty, komórki te rozszerzają „pionierskie procesy”, które stykają się z aksonami i zakotwiczają przedmielinizujące oligodendrocyty w neuronach tak, że są gotowe do rozpoczęcia mielinogenezy w odpowiedzi na sygnały aksonów. Te pionierskie procesy rozwijają się wzdłuż ich docelowych aksonów.
- Dojrzałe oligodendrocyty: Po mielinogenezie dojrzałe oligodendrocyty otaczają aksony w uporządkowanych, wielowarstwowych osłonkach mielinowych, które zawierają zasadowe białko mieliny (MBP) i białko proteolipidowe mieliny (PLP).
Mielinogeneza obejmuje zatem proces przejścia między fazami 3 i 4. Po zainicjowaniu mielinogenezy, każdy proces pionierski tworzy rozszerzenia blaszkowate, które rozciągają się i rozwijają obwodowo wokół docelowego aksonu. To tworzy pierwszy obrót osłonki mielinowej. Pochwa nadal rozszerza się wzdłuż długości docelowego aksonu, podczas gdy nowa błona jest syntetyzowana na wiodącej krawędzi wewnętrznego języka rozwijającej się osłonki mielinowej, która zaczyna przybierać spiralną strukturę przekroju poprzecznego.
W celu kierowania prawidłowym montażem warstw membrany, PLP jest wprowadzany do membrany w celu stabilizacji interakcji między zewnętrznymi płatkami błon mielinowych; MBP jest lokalnie tłumaczony i wstawiany do płatków błony cytoplazmatycznej w celu wewnętrznego wzmocnienia błon mielinowych. Wraz z tworzeniem się węzłów aksonalnych Ranviera , krawędzie osłonki mielinowej tworzą pętle paranodalne.
Mechanizm
Podstawowy helisa-pętla-helisa czynnik transkrypcyjny OLIG1 odgrywa ważną rolę w procesie oligodendrocytów mielinogenezy poprzez regulację ekspresji genów związanych z mieliną. OLIG1 jest niezbędny do zainicjowania mielinizacji przez oligodendrocyty w mózgu, ale jest nieco zbędny w rdzeniu kręgowym.
Sygnały pochodzące z aksonów regulują początek mielinogenezy. Naukowcy badali regenerację aksonów PNS przez 28 tygodni, aby sprawdzić, czy aksony obwodowe stymulują oligodendrocyty do rozpoczęcia mielinizacji. Eksperymentalna indukcja mielinizacji przez regenerację aksonów obwodowych wykazała, że komórki Schwanna i oligodendrocyty mają wspólny mechanizm stymulacji mielinizacji. Podobne badanie mające na celu dostarczenie dowodów na neuronalną regulację mielinogenezy sugerowało, że tworzenie mieliny było spowodowane komórkami Schwanna, które były kontrolowane przez niezdefiniowaną właściwość związanego z nią aksonu.
Ostatnie badania na szczurach sugerują, że apotransferyna i hormon tarczycy działają zarówno oddzielnie, jak i synergistycznie, promując mielinogenezę, ponieważ apotransferyna promuje ekspresję receptora alfa hormonu tarczycy .
Mielinogeneza obwodowa
.svg)
Mielinogeneza obwodowa jest kontrolowana przez syntezę białek P1, P2 i P0. Korzystając z SDS-PAGE , naukowcy ujawnili odrębne prążki o rozmiarach prążków 27 000 Daltonów (P1), 19 000 Daltonów (P2) i 14 000 Daltonów (P0). Badania wykazały również, że P1 i P2 są aktywne przed P0, ponieważ białko to pochodzi z obwodowego układu nerwowego. W procesie regeneracji, po przywróceniu obecności aksonów , komórki Schwanna ponownie syntetyzują białka związane z białkami swoistymi dla mieliny. Synteza białek specyficznych dla mieliny występuje tylko w komórkach Schwanna związanych z aksonami. Ponadto interakcje błonowo-błonowe między aksonami mogą być wymagane do promowania syntezy P1, P2 i P0.
Mielinogeneza w nerwie wzrokowym
Proces i mechanistyczną funkcję mielinogenezy tradycyjnie badano przy użyciu technik ultrastrukturalnych i biochemicznych w nerwach wzrokowych szczura . Wdrożenie tej metody badawczej od dawna pozwala na doświadczalną obserwację mielinogenezy w nerwie organizmu modelowego, który składa się wyłącznie z aksonów niezmielinizowanych. Co więcej, wykorzystanie nerwu wzrokowego szczura pomogło badaczom wczesnej mielinogenezy uzyskać wgląd w niewłaściwe i nietypowe przebiegi mielinogenezy.
Jedno z wczesnych badań wykazało, że w rozwijających się nerwach wzrokowych szczura tworzenie oligodendrocytów, a następnie mielinizacja następuje po urodzeniu . W nerwie wzrokowym komórki oligodendrocytów podzieliły się po raz ostatni po pięciu dniach, przy czym początek tworzenia mieliny nastąpił około dnia 6 lub 7. Jednak dokładny proces stymulowania oligodendrocytów do produkcji mieliny nie był jeszcze w pełni zrozumiałe, ale wczesna mielinizacja w nerwie wzrokowym została powiązana ze wzrostem produkcji różnych lipidów – cholesterolu, cerebrozydu i sulfatydu.
Gdy naukowcy zaczęli prowadzić badania po urodzeniu, odkryli, że mielinogeneza w nerwie wzrokowym szczura początkowo rozpoczyna się od aksonów o największej średnicy, zanim przejdzie do pozostałych mniejszych aksonów. W drugim tygodniu po urodzeniu, tworzenie oligodendrocytów uległo spowolnieniu – w tym momencie 15% aksonów uległo zmielinizacji – jednak mielinogeneza nadal gwałtownie wzrastała. W czwartym tygodniu po urodzeniu prawie 85% aksonów w części optycznej szczura uległo zmielinizacji. W piątym tygodniu i dalej do szesnastego tygodnia mielinizacja uległa spowolnieniu, a pozostałe niezmielinizowane aksony zostały otoczone mieliną. Dzięki nerwowi wzrokowemu szczura wczesne badania wniosły znaczący wkład w wiedzę w dziedzinie mielinogenezy.
Rola sulfatydów
Badania rozwijającego się nerwu wzrokowego wykazały, że galaktocerebrozyd (który tworzy sulfatyd) pojawił się 9 dnia po urodzeniu i osiągnął szczyt 15 dnia po urodzeniu. Ta ekspresja była podobna do okresu, w którym nerw wzrokowy wykazywał maksymalny okres mielinizacji aksonu. Ponieważ aktywność mielinizacji aksonów zmniejszyła się, można wywnioskować, że aktywność enzymu jest zbieżna z włączaniem siarczanu ([35S]) do sulfatydu in vivo.
Badania na nerwie wzrokowym szczura wykazały, że 15 dni po urodzeniu obserwuje się wzrost mielinizacji. Przed tym okresem większość aksonów, około 70%, nie jest zmielinizowana. W tym czasie [35S] Siarczan został włączony do sulfatydu i aktywność cerebrozydu , sulfotransferazy, osiągnęła szczyt aktywności enzymatycznej. Ten przedział czasowy również wykazał okres maksymalnej mielinizacji w oparciu o dane biochemiczne.
W OUN wydaje się , że sulfatyd , siarczanowane glikoproteiny i siarczanowane mukopolisacharydy są związane raczej z neuronami niż mieliną. Wykreślając na wykresie ilość sulfatydu wytworzonego z [35S] i aktywność sulfotransferazy, dochodzimy do wyróżnionych pików. Szczyty występują 15 dnia po urodzeniu. Te piki odpowiadały maksymalnemu okresowi mielinizacji nerwu wzrokowego, który był obserwowany podczas eksperymentu.
Podsumowując, wczesna faza mielinizacji była skorelowana ze wzrostem syntezy lipidów, cholesterolu, cerebrozydu i sulfatydu. Jest prawdopodobne, że te związki są syntetyzowane i pakowane w aparacie Golgiego oligodendroglia. Chociaż transport tych lipidów jest nieznany, wydaje się, że mielinizacja jest opóźniona bez ich syntezy.
Znaczenie kliniczne
Ponieważ mielina tworzy warstwę izolującą elektrycznie , która otacza akson niektórych komórek nerwowych , każda choroba demielinizacyjna może wpływać na funkcjonowanie układu nerwowego . Jedną z takich chorób jest stwardnienie rozsiane (MS), w którym demielinizacja występuje w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Chociaż prowadzone są badania nad ochroną oligodendrocytów i promowaniem remielinizacji w SM, obecne terapie dotyczą głównie roli układu odpornościowego w demielinizacji.
Historia badań
Inny badacz, Paul Flechsig, spędził większość swojej kariery na studiowaniu i publikowaniu szczegółów procesu zachodzącego w korze mózgowej ludzi. Ma to miejsce głównie pomiędzy dwoma miesiącami przed i po porodzie . Zidentyfikował 45 oddzielnych obszarów korowych i faktycznie zmapował korę mózgową według wzorca mielinizacji. Pierwszy obszar korowy do mielinizacji znajduje się w korze ruchowej (część obszaru Brodmanna 4), drugi to kora węchowa, a trzeci to część kory somatosensorycznej (BA 3,1,2).
Ostatnie obszary do mielinizacji to przedni zakręt obręczy (F#43), dolna kora skroniowa (F#44) i grzbietowo-boczna kora przedczołowa (F#45).
W zwojach mózgowych, podobnie jak we wszystkich innych częściach ośrodkowego układu nerwowego, włókna nerwowe nie rozwijają się wszędzie jednocześnie, lecz krok po kroku w określonej kolejności, przy czym ta kolejność zdarzeń jest szczególnie zachowana w odniesieniu do wyglądu rdzenia kręgowego. substancja. W zwojach mózgu osiedlanie się substancją rdzeniową (mielinizacja) rozpoczęło się w niektórych miejscach już na 3 miesiące przed dojrzałością płodu, podczas gdy w innych miejscach liczne włókna pozbawione są substancji rdzeniowej nawet 3 miesiące po urodzeniu. Porządek sukcesji w zwojach rządzi się prawem identycznym z prawem, które, jak wykazałem, odnosi się do rdzenia kręgowego , rdzenia przedłużonego i śródmózgowia, i które można określić w ten sposób, że mówiąc w przybliżeniu: Równolegle ważne włókna nerwowe rozwijają się jednocześnie, ale te o różnym znaczeniu rozwijają się po kolei w kolejności określonej przez imperatywne prawo (podstawowe prawo mielogenezy). W pewnych zwojach tworzenie się substancji rdzeniastych jest prawie zakończone, podczas gdy w niektórych jeszcze się nie rozpoczęło, aw innych poczyniło tylko niewielkie postępy.