Neosoksytoksyna - Neosaxitoxin

Neosoksytoksyna

Nazwy
Nazwa IUPAC Karbaminian [(3aS,4R,10aS)-5,10,10-trihydroksy-2,6-diiminooktahydro-1H,8H-pirolo[1,2-c]puryn-4-ylo]metylu
Inne nazwy 1H,10H-pirolo(1,2-c)puryno-10,10-diol, 2-amino-4-(((aminokarbonylo)oksy)metylo)-3a,4,5,6,8,9-heksahydro- 5-hydroksy-6-imino-, (3aS,4R,10aS)-; 1H,10H-pirolo(1,2-c)puryno-10,10-diol, 2-amino-4-((aminokarbonylo)oksy)metylo-3a,4,5,6,8,9-heksahydro-5- hydroksy-6-imino-,(3aS,4R,10aS)-; 1H,10H-pirolo(1,2-c)puryno-10,10-diol, 2-amino-4-((aminokarbonylo)oksy)metylo-3a,4,5,6,8,9-heksahydro-5- hydroksy-6-imino-,(3aS-(3aalfa,4alfa,10aR*))-
Identyfikatory
Numer CAS
Model 3D ( JSmol )
CZEBI
ChemSpider
Karta informacyjna ECHA	100.237.662
KEGG
Identyfikator klienta PubChem
UNII
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
InChI InChI=1S/C10H17N7O5/c11-6-14-5-4(3-22-8(13)18)17(21)7(12)16-2-1-9(19,20)10(5, 16)15-6/h4-5,12,19-21H,1-3H2,(H2,13,18)(H3,11,14,15)/t4-,5-,10-/m0/s1 Klucz: PPEKGEBBBBNZKS-HGRQIUPRSA-N InChI=1/C10H17N7O5/c11-6-14-5-4(3-22-8(13)18)17(21)7(12)16-2-1-9(19,20)10(5, 16)15-6/h4-5,12,19-21H,1-3H2,(H2,13,18)(H3,11,14,15)/t4-,5-,10-/m0/s1 Klucz: PPEKGEBBBBNZKS-HGRQIUPRBS
UŚMIECH C1CN2C(=N)N([C@H]([C@H]3[C@]2(C1(O)O)NC(=N)N3)COC(=O)N)O
Nieruchomości
Wzór chemiczny	C 10 H 17 N 7 O 5
Masa cząsteczkowa	315.286
Zagrożenia
Piktogramy GHS
Hasło ostrzegawcze GHS	Zagrożenie
Zwroty wskazujące rodzaj zagrożenia GHS	H300
Zwroty wskazujące środki ostrożności GHS	P264 , P270 , P301+310 , P321 , P330 , P405 , P501
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w ich stanie standardowym (przy 25 °C [77 °F], 100 kPa).
Referencje do infoboksu

Neosaxoksytoksyna (NSTX) zaliczana jest, podobnie jak inne analogi saksytoksyny, do szerokiej grupy naturalnych neurotoksycznych alkaloidów, powszechnie znanych jako paralityczne toksyny skorupiaków (PST). Związek macierzysty PST, saksytoksyna (STX), jest tricyklicznym alkaloidem perhydropurynowym, który można podstawiać w różnych pozycjach, co prowadzi do powstania ponad 30 naturalnie występujących analogów STX. Wszystkie z nich są pokrewnymi pochodnymi imidazolino-guanidyniowymi.

Źródła

NSTX i inne PST są wytwarzane przez kilka gatunków morskich bruzdnic (eukariontów) i słodkowodnych sinic, sinic (prokariontów), które mogą tworzyć rozległe zakwity na całym świecie. W szczególnych warunkach, podczas szkodliwych zakwitów glonów (HAB) lub czerwonego przypływu , wszystkie te toksyny mogą gromadzić się w żywiących się filtrami skorupiakach, takich jak małże, małże i ostrygi, i mogą wywołać zatrucie paralityczne (PSP).

Analogi saksytoksyny związane z PSP można podzielić na trzy kategorie:

• Związki karbaminianów , w tym saksytoksyny, neosoksytoksyny i gonyautoksyny 1–4.
• Związki N-sulfokarbamoilowe , w tym toksyny C i B.
• Związki dekarbamoilowe w odniesieniu do obecności lub braku podstawień 1-N-hydroksylowych, 11-hydroksysiarczanowych i 21-N-sulfokarbamoilowych, jak również epimeryzacji w pozycji C-11.

Struktura i właściwości

NSTX jest dość podobny do saksytoksyny, jak wszystkie neurotoksyny związane z PSP, jedyną różnicą jest to, że NSTX wykazuje jedną grupę hydroksylową związaną z azotem „1”, gdzie saksytoksyna zawiera jeden wodór.

Ta puryna jest wysoce hydrofilowa i termostabilna, nie ulega zniszczeniu podczas gotowania. Ponadto jest bardzo stabilny w zwykłym przechowywaniu, szczególnie w środowisku kwaśnym.

Mechanizm akcji

NSTX blokuje część zewnątrzkomórkową, przedsionek zewnętrzny, niektórych kanałów sodowych bramkowanych napięciem w bardzo silny i odwracalny sposób, bez wpływu na inne kanały jonowe.

Kanał sodowy „bramkowany napięciem”, zwany także „wrażliwym na napięcie” i „zależnym od napięcia”, znany również jako „VGSC” lub „kanał nawigacyjny” to kluczowe elementy normalnej fizjologii u różnych zwierząt, w tym much, pijawek, kałamarnic i meduzy, a także kręgowce ssaków i innych ssaków. To duże integralne białko błonowe odgrywa zasadniczą rolę w inicjacji i propagacji potencjałów czynnościowych w neuronach, miocytach i innych pobudliwych komórkach.

Kanały nawigacyjne stanowią podstawę pobudliwości elektrycznej u zwierząt. Kanały Nav wyewoluowały z kanałów Ca ²⁺ i były obecne u wspólnego przodka wiciowców i zwierząt, chociaż kanał ten był prawdopodobnie przepuszczalny zarówno dla Na ^{+ jak} i Ca ²⁺ . Tak więc, podobnie jak wiele innych kanałów i receptorów neuronowych, kanały Nav poprzedzają neurony. Bezkręgowce posiadają dwa kanały Nav (Nav1 i Nav2), podczas gdy kręgowce Nav należą do rodziny Nav1.

Białka kanału sodowego w mózgu ssaków składają się z połączenia, które obejmuje jedną podjednostkę alfa i jedną lub więcej pomocniczych podjednostek beta. Dziewięć różnych typów podjednostek alfa zostały opisane (Na _v 1.1 Na _v 1.9) oraz izoformy związane z dziesiątą (N _x ) może również odgrywać pewną rolę w kanale nawigacyjnym. Na podstawie tych informacji można opisać dziesięć klas Nav: Na _v 1.1 do Na _v 1.9 oraz Na _x .

Wcześniejsze pięć, ale ostatnio sześć miejsc receptorowych neurotoksyny zostało rozpoznanych między siedmioma miejscami receptorowymi zlokalizowanymi w podjednostce alfa receptora kanału sodowego kręgowców:

• Miejsce 1 wiąże blokery kanału sodowego tetrodotoksynę i saksytoksynę.
• Miejsce 2 wiąże rozpuszczalne w tłuszczach aktywatory kanałów sodowych, takie jak weratrydyna.
• Miejsce 3 wiąże toksyny alfa-skorpiona i ukwiałów, które spowalniają inaktywację kanałów sodowych.
• Miejsce 4 wiąże toksyny beta-skorpiona, które wpływają na aktywację kanału sodowego.
• Miejsce 5 wiąże brevetoksyny drabiny polieterowej i ciguatoksynę.
• Miejsce 6 wiąże delta-konotoksynę.
• Miejsce receptora znieczulenia miejscowego wiąże miejscowe środki znieczulające, leki przeciwarytmiczne i przeciwpadaczkowe

NSTX i inne blokery miejsca 1 mają wysokie powinowactwo (bardzo niska stała dysocjacji) i wysoką specyficzność dla kanałów Nav. Działanie NSTX wywiera minimalny wpływ na Nav serca, gdzie wykazuje około 20-60 razy mniejsze powinowactwo niż w kanałach Nav z mięśni szkieletowych szczura i mózgu szczura. Większość danych podkreślają rolę „STX odpornego” Na _przeciwko kanału 1.5 w ludzkim sercu.

Toksyny, takie jak neosoksytoksyna i tetrodotoksyna, mają mniejsze powinowactwo do większości kanałów Nav serca niż do większości kanałów Nav w tkance nerwowej. Co więcej, NSTX jest tak aktywny na nerwowym kanale Nav, że jest mniej więcej milion razy silniejszy niż lidokaina.

Wpływ na ludzi

Ten mechanizm działania może wywołać u ludzi dwa dobrze znane rodzaje efektów:

Efekt toksyczny związany z poziomami NSTX w osoczu

Można ją w przybliżeniu opisać za pomocą jednego z klasycznych modeli choroby neurotoksycznej, znanej od czasów starożytnych jako czerwony przypływ, najbardziej szkodliwy zakwit glonów (HAB). Ten dobrze znany model kliniczny to „porażenne zatrucie skorupiakami”.

Oczywiście istnieją duże różnice między różnymi zakwitami glonów, ze względu na mieszankę gatunków zawartych w każdym HAB, zwykle związaną z warunkami środowiskowymi; ze względu na poziomy i jakość PST wytwarzanych w każdym HAB, które mogą być modulowane przez współistniejący mikroorganizm; i wreszcie ze względu na specyficzne właściwości każdego rodzaju PST, na przykład:

• Brevetoksyny to rozpuszczalne w tłuszczach (hydrofobowe) morskie toksyny polieterowe; ich dominujący efekt jest pobudzający (zablokowany przez tetrodotoksynę), w którym pośredniczy wzmocnienie komórkowego napływu Na ⁺ ; i wiążą się z miejscem 5 na Nav (jak ciguatoksyna).
• Toksyczność tetrodotoksyny (TTX) wiąże się z wyraźnymi i zaskakującymi skutkami sercowo-naczyniowymi (tj. niedociśnienie i bradykardia). Efekty te są nieoczekiwane ze względu na notoryczną odporność na TTX obserwowaną w sercowym kanale Nav kręgowców. Co więcej, ta cecha ssaczego sercowego kanału Nav jest przypisywana sercowej przewadze izoformy kanału Nav opornej na TTX (Na _v 1.5). Wręcz przeciwnie, jak przypuszcza się na podstawie fizjologicznej, NSTX powoduje jedynie łagodne i przemijające nieprawidłowości sercowo-naczyniowe podczas doświadczalnego zatrucia (nie ma danych na temat czystej toksyczności klinicznej NSTX).
• STX ma dwa ładunki dodatnie, w przeciwieństwie do pojedynczego ładunku TTX i GTX2/3, naturalnie występującego kongeneru STX z ładunkiem netto +1. Biorąc pod uwagę ich dość różne struktury, nie jest zaskakujące, że STX i TTX wiążą się w inny sposób z VGSC. W rzeczywistości, gdy Phe 385 w pobliżu filtr selektywności Na _v 1.2, zmutowane Cys powinowactwem kanału na TTX redukuje się 3000-krotnie, podczas gdy zmniejsza się STX (tylko) 340-krotnie.
• Dane dotyczące względnej siły działania różnych PST są bardzo ograniczone, a opracowanie alternatywnych do testów biologicznych na zwierzętach do wykrywania toksyn morskich jest pilną potrzebą.

Pomimo swojej niejednorodnej i słabo poznanej epidemiologii, obraz kliniczny PSP może być przydatny w przewidywaniu klinicznych skutków ogólnoustrojowego NSTX.

• W najczęstszej i niegroźnej sytuacji pacjent cierpi na łagodne, krótkotrwałe parestezje jamy ustnej lub kończyn.
• W umiarkowanych przypadkach można zaobserwować mrowienie w okolicy ust przechodzące w drętwienie obejmujące twarz i szyję.
• W ciężkich przypadkach pacjent może cierpieć na bezdech wtórny do blokady motorycznej, wymagający wentylacji mechanicznej.

Zwykle ofiary łagodnych i ciężkich ostrych zatruć eliminują toksynę z moczem w ciągu pierwszych 24 godzin po spożyciu i wracają do pełnego wyzdrowienia w pierwszym dniu opieki wewnątrzszpitalnej (kiedy niezbędne wsparcie jest udzielane w odpowiednim czasie).

Gdy epidemie PSP występują w odległych lokalizacjach, gdzie pomoc medyczna jest ograniczona, zgłoszona śmiertelność wynosi poniżej 10% u dorosłych, ale może osiągnąć 50% u dzieci poniżej szóstego roku życia. Ta różnica może być drugorzędna w stosunku do odmiennych dawek i składu zaangażowanych mieszanek PST; opóźnienie w pomocy medycznej; lub jakaś podatność dzieci. Nowsze informacje sugerują, że śmiertelność może dotyczyć około 1% pacjentów z objawami, w tym przypadków, w których wymagany był transport lotniczy z odległych miejsc Alaski.

Obserwacje elektrofizjologiczne wykazały subkliniczne nieprawidłowości utrzymujące się przez kilka dni lub tygodni po klinicznym wyzdrowieniu .

Niektóre dowody sugerują obecność szlaków metabolicznych dla sekwencyjnego utleniania i glukuronidacji PST in vitro, które są początkowymi reakcjami detoksykacyjnymi dla wydalania tych toksyn u ludzi.

Analiza kryminalistyczna ofiar śmiertelnych po ciężkich przypadkach wykazała, że ​​toksyny PSP są przekształcane metabolicznie przez ludzi i są usuwane z organizmu poprzez wydalanie z moczem i kałem, jak każdy inny związek ksenobiotyczny.

Biorąc pod uwagę niejednorodny charakter mieszanek toksyn zawartych w skażonych małżach, bezpieczny limit zawartości toksyn w skorupiakach odpowiednich do spożycia przez ludzi jest wyrażony w „ekwiwalentach saksytoksyny”. Według Organizacji Narodów Zjednoczonych ds. Wyżywienia i Rolnictwa (FAO) i Parlamentu Europejskiego limit ten wynosi 80 mikrogramów ekwiwalentu saksytoksyny na 100 gramów mięsa omułka (każdy omułek waży około 23 g). Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków rozszerza tę samą definicję na jakość „ryby”, ale termin „ryba” odnosi się do ryb słodkowodnych lub morskich, skorupiaków, innych form życia zwierząt wodnych innych niż ptaki i ssaki oraz wszystkich mięczaków; i włączyć użycie „ppm” jako innej miary stężenia równoważnika saksytoksyny we wspomnianych produktach spożywczych.

Paradoksalnie, przewlekłe i/lub powtarzające się narażenie na toksyny z morskich owoców morza, które jest zjawiskiem znacznie bardziej realistycznym, nie zostało w pełni zbadane. Jedno badanie na szczurach narażonych na przewlekłe (12 tygodni) podawanie NSTX wykazało pewne zmniejszenie spożycia wody i pokarmu oraz łagodny stopień przejściowej cholestazy, prawdopodobnie związany z głodzeniem, bez innych nieprawidłowości.

Efekt znieczulający, wywołany przez miejscową infiltrację NSTX

To działanie zostało wykazane na zwierzętach i ludziach.

Medyczne zastosowanie efektu znieczulającego NSTX jest poparte trzema powodami:

1. Czas trwania znieczulenia NSTX:
   • Żaden dostępny obecnie środek miejscowo znieczulający prawie nie wywołuje efektów klinicznych 12 godzin po pojedynczym wstrzyknięciu. Następnie, w przypadku silnego lub długotrwałego bólu, niektórzy pacjenci potrzebują powtarzających się zastrzyków, cewników, pomp i opioidów, aby czuć się komfortowo, z różnymi rodzajami skutków ubocznych, kosztów i zagrożeń.
   • Z drugiej strony miejscowy naciek NSTX zapewnia długotrwałe znieczulenie, znacznie przewyższające wszystkie dostępne obecnie środki znieczulające miejscowo. Niektóre badania wykazały działanie znieczulające trwające ponad tydzień po pojedynczym wstrzyknięciu u gryzoni przy użyciu preparatu o przedłużonym uwalnianiu, bez następstw histologicznych i czynnościowych.
   • Dodatkowo, dwa raporty dotyczące ludzi wykazały silne nasilenie działania znieczulającego NSTX, bupiwakainy i epinefryny .
2. Bezpieczeństwo lokalne NSTX:
   • Wszystkie dostępne znieczulenia miejscowe są związane z miejscowymi uszkodzeniami w różnych modelach. Ten niepożądany efekt można wzmocnić preparatami o przedłużonym uwalnianiu.
   • Wręcz przeciwnie, kilka badań wykazało lokalne bezpieczeństwo neurotoksyn związanych z saksytoksyną, w tym bardzo czułe modele, i nie ma powodu, aby przypuszczać, że jest inaczej w przypadku NSTX.
3. Bezpieczeństwo systemowe NSTX:
   • Pomimo postępu w zastrzykach pod kontrolą USG, ostra ogólnoustrojowa toksyczność znieczulenia miejscowego jest nadal nierozwiązanym problemem klinicznym i może powodować niszczące konsekwencje związane z neurologicznymi i sercowo-naczyniowymi skutkami wszystkich dostępnych środków znieczulających miejscowo.
   • Poza tym doświadczenie kliniczne i modele zwierzęce wskazują na względne bezpieczeństwo przypadkowego i eksperymentalnego zatrucia NSTX (gdy odpowiednia terapia wspomagająca jest zapewniona w odpowiednim czasie).
   • Ostatnie badania na owcach pokazują bezpieczny limit, ze względu na blokadę motoryczną, powyżej 1 µg/kg dla dożylnego wstrzyknięcia NSTX, z pełnym wyzdrowieniem po krótkim cyklu wentylacji mechanicznej.
   • Jeśli chodzi o bezpieczeństwo ogólnoustrojowe, saksytoksyny przenikają przez barierę krew-mózg , ale ze względu na specyficzność kanałów Nav, ostra toksyczność wiąże się z bardzo niskim ryzykiem napadów. Stanowi to istotną różnicę w stosunku do aktualnej toksyczności miejscowego środka znieczulającego.
   • Jak można było przewidzieć na podstawie selektywności kanału jonowego, obraz kliniczny zatrucia NSTX jest prawie pozbawiony arytmii, co stanowi kolejną różnicę w stosunku do licznych skutków działania na serce dostępnego znieczulenia miejscowego.
   • I wreszcie, po zmieszaniu z bupiwakainą i/lub epinefryną można zaobserwować pewien stopień poprawy indeksu terapeutycznego NSTX.

Podsumowując, NSTX jest dobrze zdefiniowaną cząsteczką o długotrwałym, a czasem niebezpiecznym związku z ludźmi. Ostatnie badania sugerują zastosowanie kliniczne jako nowego znieczulenia miejscowego, które brzmi „zbyt dobrze, aby mogło być prawdziwe”, ale wymagane są dalsze badania.

Zobacz też

• Kanadyjskie materiały referencyjne

Bibliografia