Szlak niemewalonianowy - Non-mevalonate pathway

Nie mewalonian ścieżka -Również wyświetlane jako szlaku mewalonianu niezależne i 2- C -metylo- D -erythritol 4-fosforanowej / 1-deoksy D -xylulose 5-fosforan ( MEP / DOXP ) droga -is alternatywny metabolicznego szlak biosyntezy prekursorów izoprenoidów pirofosforan izopentenylowy (IPP) i pirofosforan dimetyloallilowy (DMAPP). Obecnie preferowaną nazwą tego szlaku jest szlak MEP , ponieważ MEP jest pierwszym zaangażowanym metabolitem na drodze do IPP .

Biosynteza prekursorów izoprenoidów

Klasyczny szlak mewalonianowy ( szlak MVA lub szlak reduktazy HMG-CoA ) jest szlakiem metabolicznym biosyntezy prekursorów izoprenoidów: IPP i DMAPP. Szlak MVA jest obecny u większości eukariontów i niektórych bakterii. IPP i DMAPP służą jako podstawa biosyntezy cząsteczek izoprenoidów (terpenoidów) wykorzystywanych w procesach tak różnorodnych, jak prenylacja białek , konserwacja błony komórkowej , synteza hormonów , kotwiczenie białek i N- glikozylacja we wszystkich trzech dziedzinach życia.

Większość bakterii, roślin i pierwotniaków apikompleksowych – takich jak pasożyty malarii – jest w stanie wytwarzać prekursory izoprenoidów przy użyciu alternatywnego szlaku niemewalonianowego , nazywanego szlakiem MEP . Rośliny i wiele fotosyntetycznych pierwotniaków zachowuje zarówno szlak MVA, jak i szlak MEP. Biosynteza IPP/DMAPP szlakiem MEP odbywa się w organellach plastydowych , podczas gdy biosynteza szlakiem MVA ma miejsce w cytoplazmie. Bakterie, takie jak Escherichia coli , zostały zaprojektowane do koekspresji szlaku MEP i MVA . Rozkład metabolicznych strumieni między MEP i szlaku MVA mogą być badane przy użyciu 13 C-glukozy izotopomerów . Bakterie wykorzystujące szlak MEP obejmują ważne patogeny, takie jak Mycobacterium tuberculosis .

Reakcje szlaku niemewalonowego w biosyntezie izoprenoidów. Przerysowany dosłownie ze schematu Qidwai i współpracowników [ryc. 2.]. Należy zauważyć, że skróty enzymów na tym rysunku są niestandardowe (por. Eisenreich et al.), ale są przedstawione tutaj i odtworzone w tabeli, aby umożliwić jednoczesne użycie dwóch zestawów danych.

Reakcje

Reakcje szlaku niemewalonianowego są następujące, zaczerpnięte głównie od Eisenreicha i współpracowników, z wyjątkiem przypadków, gdy pogrubione etykiety są dodatkowymi lokalnymi skrótami, aby pomóc w połączeniu tabeli z powyższym schematem:

Reagenty Enzym Produkt
Pirogronian ( Pyr ) i 3-fosforan aldehydu glicerynowego ( G3P ) Syntaza DOXP (Dxs; DXP ) 1-Deoksy-D-ksylulozo-5-fosforan (DOXP; DXP )
DOXP.png
DOXP ( DXP ) Reduktoizomeraza DXP (Dxr, IspC; DXR ) 4-fosforan 2-C-metyloerytrytolu (MEP)
MEP.png
Poseł do PE cytydylilotransferaza 2-C-metylo-D-erytrytolu 4-fosforanowa (YgbP, IspD; CMS ) 4-difosfocytydylo-2-C-metyloerytrytol (CDP-ME)
4-difosfocytydylo-2-C-metyloerytrytol.png
CDP-ME Kinaza 4-difosfocytydylo-2-C-metylo-D-erytrytolowa (YchB, IspE; CMK ) 2-fosforan 4-difosfocytydylo-2-C-metylo-D-erytrytolu (CDP-MEP)
4-difosfocytydylo-2-C-metylo-D-erytrytol 2-fosforan.png
CDP-MEP Syntaza 2-C-metylo-D-erytrytolu 2,4-cyklodifosforanu (YgbB, IspF; MCS ) 2,4-cyklodifosforan 2-C-metylo-D-erytrytolu (MEcPP)
2-C-metylo-D-erytryto-2,4-cyklopirofosforan.png
MEcPP Syntaza HMB-PP (GcpE, IspG; HDS ) (E)-4-hydroksy-3-metylo-but-2-enyl pirofosforan (HMB-PP)
HMB-PP.svg
HMB-PP reduktaza HMB-PP (LytB, IspH; HDR ) Pirofosforan izopentenylu (IPP) i pirofosforan dimetyloallilu (DMAP)
IPP.png

DMPP.png

Badania nad hamowaniem i innymi ścieżkami

Reduktoizomeraza DXP (znana również jako: DXR, reduktoizomeraza DOXP, IspC, syntaza MEP) jest kluczowym enzymem w szlaku MEP. Może być hamowany przez naturalny produkt fosmidomycynę , który jest badany jako punkt wyjścia do opracowania kandydata na lek przeciwbakteryjny lub przeciwmalaryczny.

Związek pośredni, HMB-PP , jest naturalnym aktywatorem ludzkich limfocytów T Vγ9/Vδ2 , głównej populacji limfocytów T γδ we krwi obwodowej i komórek, które „odgrywają kluczową rolę w odpowiedzi immunologicznej na patogeny drobnoustrojowe”.

  • Inhibitory IspH: niemewalonianowy szlak metaboliczny, który jest niezbędny dla większości bakterii, ale nieobecny u ludzi, co czyni go idealnym celem dla rozwoju antybiotyków. Szlak ten, zwany fosforanem metylo-D-erytrytolu (MEP) lub szlakiem niemewaloniowym, jest odpowiedzialny za biosyntezę izoprenoidów – cząsteczek niezbędnych do przeżycia komórek u większości bakterii chorobotwórczych, a zatem będzie pomocny w przypadku większości bakterii opornych na środki przeciwbakteryjne

Bibliografia

Dalsza lektura