Dysfunkcja części pośredniej przysadki - Pituitary pars intermedia dysfunction
Dysfunkcja części pośredniej przysadki mózgowej ( PPID ) lub choroba Cushinga koni to choroba endokrynologiczna dotykająca przysadkę mózgową koni. Najczęściej występuje u starszych zwierząt i jest klasycznie kojarzona z tworzeniem długiej, falistej sierści ( hirsutyzm ) i przewlekłym ochwatem .
Patofizjologia
W przeciwieństwie do ludzkich i psich postaci choroby Cushinga , które najczęściej dotykają dystalis części przysadki, choroba Cushinga u koni jest wynikiem hiperplazji lub tworzenia się gruczolaka w części pośredniej. Ten gruczolak następnie wydziela nadmierne ilości normalnych produktów, co prowadzi do objawów klinicznych.
Kontrola dopaminergiczna pars pośrednich
Przysadka składa się z trzech części: pars nervosa, pars intermedia i pars dystalis. Najbardziej krytyczna dla PPID struktura, pars intermedia, jest regulowana przez podwzgórze . Neurony podwzgórza unerwiają komórki zwane melanotropami w obrębie pars intermedia, uwalniając dopaminę, która następnie wiąże się z receptorami dopaminy na melanotropach. Aktywacja tych receptorów dopaminowych prowadzi do zahamowania produkcji proopiomelanokortyny (POMC) przez te komórki.
U koni dotkniętych PPID dopamina nie jest wytwarzana przez te neurony, co prowadzi do poziomu dopaminy około 10% poziomu normalnie występującego w pars intermedia. Uważa się, że jest to spowodowane neurodegeneracją neuronów, wtórną do powstawania wolnych rodników i stresu oksydacyjnego. Bez regulacji dopaminy w pars intermedia rozwija się przerost i tworzenie gruczolaków , co prowadzi do znacznego powiększenia i nadmiernej produkcji POMC. Te gruczolaki mogą również uciskać podwzgórze i skrzyżowanie wzrokowe .
POMC
POMC wytwarzane z melanotropów pars intermedia są rozszczepiane na hormon adrenokortykotropowy (ACTH) i β-lipotropinę (β-LPH). Większość ACTH jest następnie rozszczepiana na α-MSH i peptyd pośredni podobny do kortykotropiny (CLIP). Uważa się, że CLIP ma wpływ na późniejszą insulinooporność, którą można zaobserwować u koni PPID.
ACTH jest również wytwarzany przez kortykotropy w części dalszej przysadki mózgowej koni. U normalnego konia stanowi to większość produkcji ACTH. ACTH wytwarzany przez pars distalis podlega negatywnemu sprzężeniu zwrotnemu u normalnego konia, więc wysoki poziom kortyzolu zmniejsza wytwarzanie ACTH przez przysadkę, a następnie obniża poziom kortyzolu. U konia z PPID poziom ACTH jest wysoki w wyniku produkcji pars intermedia, ale nie podlega regulacji negatywnego sprzężenia zwrotnego. Pomimo wysokiego poziomu ACTH poziom kortyzolu jest różny i czasami jest niższy niż normalnie. Dodatkowo rzadko dochodzi do przerostu kory nadnerczy . Rola ACTH jest zatem nadal słabo poznana.
Wiek i rozpowszechnienie rasy
PPID zdiagnozowano u koni w wieku 7 lat, chociaż większość koni jest diagnozowana w wieku od 19 do 20 lat. Szacuje się, że 21% koni starszych niż 15 lat ma PPID. Wszystkie rasy mogą rozwinąć PPID, ale rasy kucyków i Morgany wydają się być częściej dotknięte.
Objawy kliniczne
Wiele znaków jest powiązanych z PPID, ale tylko ich podzbiór jest wyświetlany na jednym koniu. Niektóre konie mogą wykazywać chroniczny ochwat bez innych widocznych objawów choroby.
- Nadmierne owłosienie (hirsutyzm) wytwarza długą, grubą, pofalowaną sierść, która często opóźnia linienie lub nie zrzuca się całkowicie i może rozjaśnić kolor. Sugerowano, że hirsutyzm jest patognomoniczny dla PPID, przy czym aż 95% koni ma PPID.
- Zapalenie ochwatu
- Zwiększone picie i zwiększone oddawanie moczu
- Wygląd brzuchaty
- Utrata masy ciała
- Redystrybucja tłuszczu, prowadząca do wybrzuszenia nadoczodołowej poduszki tłuszczowej, „grzebieniastej” szyi i tłuszczu na głowie ogona lub w pochwie samców
- Letarg
- Zmiany behawioralne, często zwiększona uległość
- Marnowanie mięśni, zwłaszcza wzdłuż górnej linii
- Zwiększona potliwość lub rzadziej zmniejszona potliwość
- Zwiększony apetyt
- Zmniejszona wrażliwość na ból
- Nawracające infekcje z powodu upośledzenia odporności
- Rzadko objawy neurologiczne, takie jak narkolepsja , ślepota lub drgawki
- Zwyrodnienie więzadeł wieszadłowych
Wyniki laboratoryjne
Pełna morfologia krwi i profile chemii surowicy mogą być prawidłowe u koni dotkniętych chorobą. Bardzo często obserwuje się uporczywą hiperglikemię i glukozurię. Hiperlipidemia może występować, zwłaszcza u kuców. Inne nieprawidłowości związane z chorobą obejmują łagodną anemię, neurofilię, limfopenię, eozynopenię i zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych.
Różnicowanie się od zespołu metabolicznego koni
PPID ma podobieństwo do zespołu metabolicznego koni , który powoduje również regionalną otyłość, ochwat i insulinooporność. Leczenie i postępowanie mogą różnić się w zależności od obu endokrynopatii, co sprawia, że różnicowanie jest ważne. Należy jednak pamiętać, że u koni z EMS może rozwinąć się PPID, dlatego obie choroby mogą występować jednocześnie.
| EMS | PPID | |
|---|---|---|
| Wiek zachorowania | 5-15 lat | 15+ lat |
| Objawy kliniczne | Odporność na utratę wagi | Hirsutyzm, zwiększone picie i oddawanie moczu, zanik mięśni |
| Poziom ACTH w surowicy | Normalna | Podniesiony |
Diagnoza
Stężenie ACTH w osoczu
Ten test może być również określany jako „spoczynkowy ACTH”, „endogenny ACTH” lub „podstawowy ACTH”. Większość ACTH wytwarzanego u normalnych koni pochodzi z komórek kortykotropowych w pars dystalis, a tylko 2% uważa się, że pochodzi z melanotropów w pars intermedia. U koni z PPID melanotropy wytwarzają nienormalnie wysoki poziom ACTH. Podstawowe stężenia ACTH w osoczu, które mierzą poziom krążącego ACTH we krwi, mogą zatem być przydatne w diagnozowaniu choroby.
Poziom ACTH naturalnie zmienia się u zdrowych koni, a znaczny wzrost występuje jesienią (od sierpnia do października) u koni północnoamerykańskich. Konie z PPID mają podobny, ale znacznie ważniejszy wzrost jesienią. Dlatego należy zastosować sezonowo skorygowany zakres odniesienia, który koreluje z porą roku, w którym pobierana jest próbka. Niestosowanie sezonowo korygowanego zakresu referencyjnego może prowadzić do wyników fałszywie dodatnich u normalnych koni, jeśli zostaną pobrane próbki jesienią. Uważa się, że testy jesienne są bardziej czułe i specyficzne niż testy o innych porach roku, dlatego są one preferowane. Podstawowe poziomy ACTH w osoczu mogą wzrosnąć, jeśli koń jest poważnie chory lub poddawany silnemu stresowi lub bólowi, na przykład w przypadku ochwatu. Jednak takie zdarzenia muszą być dość znaczące, aby zakłócić wyniki. Ponadto poziomy ACTH mogą nie być znacząco podwyższone we wczesnym stadium choroby, co prowadzi do wyników fałszywie ujemnych.
Test stymulacji hormonu uwalniającego tyreotropinę
Receptory hormonu uwalniającego tyreotropinę (TRH) są obecne zarówno w melanotropach części pośredniej, jak i kortykotropach części dalszej części ciała. Podawanie egzogennego TRH powoduje wzrost ACTH i α-MSH w osoczu zarówno zdrowych koni, jak i tych z PPID. W obu przypadkach ACTH w osoczu osiąga szczyt 2–10 minut po podaniu, po czym powoli spada do normalnego poziomu w ciągu godziny. Konie PPID wykazują jednak znacznie większy szczyt niż normalne konie, szczególnie jesienią. Test jest stosunkowo prosty, obejmuje jedną próbkę krwi pobraną przed podaniem TRH i jedną 10 minut po TRH.
TRH nie jest obecnie dopuszczony do stosowania u koni i może powodować różne skutki uboczne, w tym ziewanie, flehmen, drżenie mięśni i kaszel. Uważa się, że ten test ma większą czułość niż inne testy, ale ma wady, takie jak koszt, dostępność TRH i brak zdefiniowanych sezonowych przedziałów referencyjnych. Ze względu na brak referencji sezonowych zaleca się stosowanie go tylko od grudnia do czerwca.
Test hamowania deksametazonem
Test hamowania deksametazonem obejmuje podawanie deksametazon , syntetyczny glikokortykosteroidy do konia i pomiar jego poziomu kortyzolu w surowicy krwi przed i 19-24 godzin po podaniu. U normalnego konia podawanie deksametazonu powoduje ujemne sprzężenie zwrotne w przysadce, powodując zmniejszenie produkcji ACTH z części dalszej, a tym samym zmniejszenie syntezy kortyzolu na poziomie nadnerczy. Koń z PPID, który ma nadczynność pars pośrednich nieregulowanych przez poziomy glikokortykoidów, nie hamuje produkcji ACTH, a zatem poziom kortyzolu pozostaje wysoki. Fałszywe negatywy mogą wystąpić we wczesnym stadium choroby. Dodatkowo podawanie deksametazonu może zwiększać ryzyko ochwatu u koni już podatnych na tę chorobę. Z tych powodów test hamowania deksametazonem nie jest obecnie zalecany do testowania PPID.
Stosunek kortykoidów do kreatyniny w moczu
Chociaż stosunek kortykoidów do kreatyniny jest ogólnie wyższy u koni z PPID, w tym teście występuje wiele wyników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych, więc nie jest to zalecane.
Stężenie kortyzolu w osoczu
Spoczynkowy kortyzol w osoczu może być nieznacznie podwyższony u chorych koni, ale zwykle mieści się w granicach normy lub poniżej normy. Dodatkowo, podwyższenia mogą wystąpić w wyniku stresu, współistniejącej choroby oraz ze względu na zmienność osobniczą. Dlatego same spoczynkowe poziomy kortyzolu nie są wystarczające do zdiagnozowania lub wykluczenia obecności PPID.
Aktualne zalecenia dotyczące testów
Od 2013 roku konie podejrzane o PPID powinny przejść badania zarówno pod kątem choroby, jak i dysfunkcji insuliny (patrz poniżej). Konie wykazujące oczywiste oznaki PPID prawdopodobnie będą miały pozytywny endogenny test ACTH. Konie z wczesną chorobą mogą dawać wynik fałszywie ujemny. U tych koni test stymulacji hormonu uwalniającego tyreotropinę powinien być stosowany jako wstępny test przesiewowy lub w celu potwierdzenia fałszywego ACTH spoczynkowego.
Rozregulowanie insuliny
Dysregulacja insuliny jest często obserwowana u koni z PPID lub końskim zespołem metabolicznym i jest związana z otyłością. Jest interesująca przede wszystkim ze względu na związek z ochwatem. Konie z ID będą miały zwiększoną odpowiedź insulinową po podaniu doustnych cukrów, co spowoduje dalszy wzrost poziomu insuliny we krwi lub hiperinsulinemię . Hiperinsulinemia powoduje zmniejszenie wrażliwości tkanek na insulinę lub insulinooporność, zwłaszcza mięśni szkieletowych, wątroby i tkanki tłuszczowej. Insulinooporność tkanek powoduje zwiększone wydzielanie insuliny, co utrwala cykl.
Wyzwalacz insulinooporności nie jest w pełni poznany. Genetyka prawdopodobnie ma pewien wpływ na ryzyko hiperinsulinemii poposiłkowej . Otyłość, ciąża, PPID i stany zapalne mogą przyczyniać się do insulinooporności tkanek. Uważa się, że PPID powoduje zwiększone wydzielanie insuliny z powodu wyższego poziomu CLIP wytwarzanego przez melanotrofy i powoduje insulinooporność wtórną do hiperadrenokortycyzmu.
Testowanie na insulinooporność
Ze względu na silny związek między PPID a insulinoopornością zaleca się przeprowadzanie testów u wszystkich koni, u których podejrzewa się lub potwierdzono, że cierpią na PPID. Istnieją dwa testy powszechnie stosowane do badania oporności na insulinę: doustny test cukru i stężenie insuliny na czczo.
Stężenie insuliny na czczo polega na podaniu koniowi jednego płatka siana o 22:00 wieczorem przed badaniem, a krew pobierana jest następnego ranka. Mierzone są zarówno poziomy insuliny, jak i glukozy we krwi. Hiperinsulinemia sugeruje insulinooporność, ale normalna lub niska insulina na czczo nie wyklucza PPID. Ten test jest łatwy do wykonania, ale jest mniej czuły niż test doustny na cukier. Najlepiej stosować go w przypadkach, gdy ryzyko ochwatu powoduje, że doustny test cukru jest potencjalnie niebezpieczny.
Doustny test na cukier wymaga również podania koniowi tylko jednego płatka siana o 22:00 w nocy przed testem. Następnego ranka syrop kukurydziany karo podaje się doustnie, a poziom glukozy i insuliny mierzy się 60 i 90 minut po podaniu. Prawidłowe lub nadmiernie wysokie poziomy insuliny są diagnostyczne. Jednak niejednoznaczne wyniki testu wymagają powtórzenia testu w późniejszym terminie lub wykonania innego testu. Podobny test jest dostępny poza Stanami Zjednoczonymi, na obszarach, gdzie produkty z syropu kukurydzianego są mniej dostępne, gdzie konie otrzymują poranny posiłek złożony z sieczki i sproszkowanej dekstrozy, a poziom insuliny we krwi mierzy się 2 godziny później.
Zarządzanie insulinoopornością
Główne metody postępowania obejmują ćwiczenia i zmianę diety, oprócz leczenia PPID. Podstawowym celem jest zmniejszenie masy ciała otyłego zwierzęcia. Zmiany w diecie obejmują ograniczenie dostępu do pastwisk oraz zmniejszenie lub wyeliminowanie zbóż. Zwierzęta otyłe są często najlepiej utrzymywane na diecie składającej się z równoważników i siana, karmionych przy 1,5% masy ciała i zmniejszanych w razie potrzeby. Karmę należy dobierać w oparciu o niski poziom węglowodanów niestrukturalnych. Poziom NSC siana można zmniejszyć, mocząc go w zimnej wodzie przez 30 minut.
Wysiłek fizyczny jest zwiększony u koni nielaminitycznych. Zwierzęta oporne na utratę wagi, pomimo zmian w diecie i wysiłku fizycznym, można podawać na lewotyroksynę w celu zwiększenia metabolizmu. Metforminę można również stosować w celu zmniejszenia wchłaniania glukozy przez przewód pokarmowy.
Leczenie
Podstawowym leczeniem PPID jest pergolid , agonista dopaminy, który zapewnia tłumienie pars intermedia zamiast dysfunkcjonalnego podwzgórza. Konie należy poddać ponownej ocenie w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia, poprzez ocenę objawów klinicznych i wyjściowe testy diagnostyczne, aby upewnić się, że przepisano odpowiednią dawkę. Wyniki tego testu dyktują zmiany dawki. Konie, które reagują na leczenie, powinny być poddawane ponownemu badaniu co 6 miesięcy, w tym testowi jesienią, kiedy występuje sezonowy wzrost ACTH, aby upewnić się, że ich poziom ACTH jest odpowiednio tłumiony w tym czasie. Skutki uboczne leków obejmują przemijające zmniejszenie apetytu, które można zmniejszyć przez powolne zwiększanie dawki do poziomów terapeutycznych oraz przez rozbicie dziennej dawki na dwa razy dziennie.
Nastawienie, poziom aktywności, hiperglikemia oraz zwiększone picie i oddawanie moczu zwykle ulegają poprawie w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia. Inne objawy kliniczne, takie jak hirsutyzm, brzuch brzuchaty, zanik mięśni, epizody ochwatu i zwiększona skłonność do infekcji zwykle ustępują od 30 dni do 1 roku.
Cyproheptadynę można dodać do schematu leczenia u koni niewystarczająco reagujących na pergolid, ale zwykle stosuje się ją tylko u koni z zaawansowanym PPID przy wysokich dawkach pergolidu.