Kwas arystolochowy - Aristolochic acid

Kwas arystolochowy I
Kwas arystolochowy.png
Cząsteczka kwasu arystolochowego
Nazwy
Preferowana nazwa IUPAC
Kwas 8-metoksy-6-nitro- 2H- fenantro[3,4- d ][1,3]dioksolo-5-karboksylowy
Inne nazwy
kwas arystynowy; Aristolochia żółty; Kwas arystolochowy A; Arystolochina; Arystolochina; zdesperowany; Tardolyt; TR 1736
Identyfikatory
Model 3D ( JSmol )
CHEMBL
ChemSpider
KEGG
Identyfikator klienta PubChem
UNII
  • InChI=1S/C17H11NO7/c1-23-12-4-2-3-8-9(12)5-11(18(21)22)14-10(17(19)20)6-13-16( 15(8)14)25-7-24-13/h2-6H,7H2,1H3,(H,19,20) sprawdzaćTak
    Klucz: BBFQZRXNYIEMAW-UHFFFAOYSA-N sprawdzaćTak
  • InChI=1/C17H11NO7/c1-23-12-4-2-3-8-9(12)5-11(18(21)22)14-10(17(19)20)6-13-16( 15(8)14)25-7-24-13/h2-6H,7H2,1H3,(H,19,20)
    Klucz: BBFQZRXNYIEMAW-UHFFFAOYAG
  • [O-][N+](=O)c1cc4c(c2c1c(C(=O)O)cc3OCOc23)cccc4OC
Nieruchomości
C 17 H 11 N O 7
Masa cząsteczkowa 341,275  g·mol -1
Wygląd zewnętrzny żółty proszek
Temperatura topnienia 260 do 265 °C (500 do 509 °F; 533 do 538 K)
Lekko rozpuszczalny
Zagrożenia
NFPA 704 (ognisty diament)
2
1
0
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w ich stanie standardowym (przy 25 °C [77 °F], 100 kPa).
sprawdzaćTak zweryfikuj  ( co to jest   ?) sprawdzaćTak☒n
Referencje do infoboksu

Kwas kokornakowy ( angielski: / ə ˌ R ɪ y t ə l oʊ K ɪ k / ) to rodzina rakotwórcze , mutagenne i nefrotoksyczne fitochemikaliów powszechnie w kwitnienia roślin rodziny kokornakowate (birthworts). Najliczniej występuje kwas arystolochowy (AA) I. Rodzina Aristolochiaceae obejmuje rodzaje Aristolochia i Asarum (dziki imbir), które są powszechnie stosowane w chińskiej ziołolecznictwie . Chociaż związki te są powszechnie związane z problemami z nerkami, rakiem wątroby i nabłonka dróg moczowych, stosowanie roślin zawierających AA do celów leczniczych ma długą historię. FDA wydała ostrzeżenie dotyczące spożywania suplementów zawierających AA-.

Historia

Wczesne zastosowania medyczne

Rośliny wrodzone i zawarte w nich kwasy arystolochowe były dość powszechne w starożytnych greckich i rzymskich tekstach medycznych, a już w V wieku p.n.e. zadomowiły się tam jako zioło. Birthwort pojawił się w tekstach ajurwedyjskich do 400 rne, aw tekstach chińskich później w V wieku. W tych starożytnych czasach był stosowany w leczeniu problemów z nerkami i moczem, a także dny moczanowej, ukąszeń węży i ​​wielu innych dolegliwości. Uznano również, że jest to skuteczny środek antykoncepcyjny. W wielu z tych przypadków rodzące to tylko niektóre z wielu składników używanych do tworzenia maści lub balsamów. Na początku pierwszego wieku, w tekstach rzymskich, kwasy arystolochowe są po raz pierwszy wymienione jako składnik często spożywanych leków w leczeniu takich rzeczy jak astma, czkawka, skurcze, bóle i wydalenie poporodu .

Odkrycie toksyczności

Uszkodzenie nerek

Zatrucie kwasem arystolochowym zostało po raz pierwszy zdiagnozowane w klinice w Brukseli w Belgii, kiedy w grupie kobiet, które przyjmowały ten sam suplement odchudzający, Aristolochia fangchi , który zawierał kwas arystolochowy, zaobserwowano przypadki zapalenia nerek prowadzące do gwałtownej niewydolności nerek . To zapalenie nerek zostało nazwane „nefropatią chińskich ziół” (CHN) ze względu na pochodzenie suplementu odchudzającego. Podobny stan znany wcześniej jako bałkańska endemiczna nefropatia (BEN), po raz pierwszy scharakteryzowany w latach pięćdziesiątych XX wieku w południowo-wschodniej Europie, później odkryto, że jest również wynikiem spożycia kwasu arystolochowego (AA). BEN postępuje wolniej niż zapalenie nerek, które obserwuje się w CHN, ale prawdopodobnie jest spowodowane ekspozycją na niski poziom AA, prawdopodobnie z powodu zanieczyszczenia nasion mąki pszennej przez roślinę z rodziny wrodzonych, Aristolochia clematitis . CHN i BEN są objęte tzw. nefropatią kwasu arystolochowego, powszechnym objawem zatrucia AA.

Roślina Aristolochia clematitis.
Aristolochia clematitis , roślina odpowiedzialna za endemiczną nefropatię na Bałkanach

Rak wątroby

Badanie opublikowane w czasopiśmie Science Translational Medicine w październiku 2017 r. wykazało wysoką zachorowalność na raka wątroby w Azji, zwłaszcza na Tajwanie, który nosi „dobrze zdefiniowaną sygnaturę mutacyjną” kwasów arystolochowych. Ten sam związek znaleziono w Wietnamie i innych krajach Azji Południowo-Wschodniej. Zostało to porównane ze znacznie niższymi wskaźnikami w Europie i Ameryce Północnej.

Biosynteza

Ziołowy lek znany jako kwas arystolochowy zawiera mieszaninę wielu strukturalnie pokrewnych kwasów nitrofenantrenokarboksylowych składających się na ogół z dwóch głównych związków: kwasu arystolochowego I (AA-I) i kwasu arystolochowego II (AA-II). Biosynteza tych związków wzbudziła duże zainteresowanie w dużej mierze ze względu na włączenie do ich struktur zarówno arylokwasu karboksylowego, jak i funkcyjności arylonitrowej (niespotykanej w produktach naturalnych), co sugerowało oczywisty związek biogenetyczny z dobrze znaną aporfiną. alkaloidy. Co więcej, związek ten sugerował zatem biosyntetyczny związek z norlaudanosoliną ( tetrahydropapaweroliną ) lub pokrewnymi prekursorami benzyloizochinoliny , które z kolei pochodzą od tyrozyny (2). Karmienia badania ( Aristolochia Sipho ) niezależnie pomocą niepowtarzalnych 14 C znakowane związki [3- 14 C] -tyrozyny [2- 14 C] -dopamine i [2- 14 C] -dihydroxyphenylalanine doprowadziły do wyizolowania [ 14 ° C] - AA-I w każdym przypadku, co ilustruje, że alkaloid aporfinowy stephanina (11) może być prekursorem AA-I, ponieważ tyrozyna, L-DOPA (3) i dopamina (4) były znanymi prekursorami norlaudanozoliny: tyrozyna (2) jest metabolizowany do L- DOPA (3), który jest przekształcany w dopaminę (4), która jest metabolizowana do 3,4-dihydroksyfenyloacetaldehydu (DOPAL); cyklizacja tych dwóch związków prowadzi do powstania norlaudanozoliny poprzez kondensację Picteta -Spenglera katalizowaną przez syntetazę norlaudanozoliny.

Późniejsze badania karmienia, które wcześniej (±) - [4 14 C] -norlaudanosoline również doprowadziły do powstania 14 C, oznaczonej-AAI, dodatkowo sugeruje, że norlaudanosoline i stephanine (11) może mieć negatywny pośrednictwo w biosyntezie AA- I. Badania rozkładu wyizolowanego 14 C oznaczone AAI wykazały, że atom węgla w pozycji pierścienia C4 do norlaudanosoline benzyltetrahydroisoquinoline została przyjęta jedynie w ugrupowanie kwasu karboksylowego z AAI. Podczas tego badania powtórzono, ale stosując [4- 14 C] -tetrahydropapaverine nie oznaczone AAI wyodrębnia; obserwacja ta wykazała, że ​​do biosyntezy AA-I z norlaudanozoliny wymagana jest reakcja utleniania fenolu, co dodatkowo wspiera pośrednictwo aporfinowych produktów pośrednich. Wyniki eksperymentu podawania ( A. Sipho ) (±) - [3- 14 C, 15 N] -tyrozyny następuje degradacja wyizolowane podwójnie znakowane AA-I przedstawiono dowody, że grupa nitrowa pochodzący AA I z grupa aminowa tyrozyny.

Potwierdzenie udziału produktów pośrednich aporfiny w biogenetycznej drodze od norlaudanozoliny do AA-I uzyskano jakieś dwie dekady później w serii badań żywieniowych ( Aristolochia bracteata ) z użyciem kilku oznaczonych hipotetycznych prekursorów benzylotetrahydroizochinoliny i aporfiny. Doświadczeniach z pożywkami z (±) - [5' , 8- 3 H 2 ; 6- metoksy - 14C ]-nororientalina spowodowała wyizolowanie podwójnie znakowanego AA-I. Odszczepienie grupy metylenodioksy z wychwytywanie otrzymanego 14 C znakowane formaldehydu potwierdziły, że funkcja ta została utworzona z O -methoxyphenol segmentu pierścienia tetrahydroizochinoliny z nororientaline. (±) - [5' , 8- 3 H 2 ] -Orientaline również włączone do AA-I. Obserwacje te sugerowały, że aporfina prestephanina (10) byłaby obowiązkowym produktem pośrednim w biosyntezie, która obejmowałaby pośrednictwo proaporfin orientalinonu (8) i orientalinolu (9) poprzez znaną wewnątrzcząsteczkową sekwencję dienon-dienol-fenol do transformacji benzylotetrahydroizochinoliny do aporfin. Sugerowano potencjalną rolę CYP80G2, cytochromu P450, który, jak wykazano, katalizuje wewnątrzcząsteczkowe sprzęganie fenolu CC kilku benzylotetrahydroizochinolin, w tej transformacji orientaliny (7) do prestefaniny (10). (±) - [ arylowy - 3 H] -Prestephanine włączono do AA-l, potwierdzające pośrednictwo w biosyntezie; oraz (±) - [ arylowy - 3 H] -stephanine włączono do AA-I. Ta końcowa przemiana, to jest stephanina (11) do AA-I (12), obejmuje rzadkie utleniające rozszczepienie pierścienia B struktury aporfiny z wytworzeniem nitro-podstawionego kwasu fenantrenokarboksylowego. Zatem, wzięte razem, te doświadczenia potwierdzają sekwencję zarysowaną dla biosyntezy kwasu arystolochowego I z norlaudanozoliny.  


Szlak biosyntezy kwasu arystolochowego

Objawy i diagnoza

Ekspozycja na kwas arystolochowy wiąże się z wysoką częstością występowania nowotworów nabłonka dróg moczowych i jest powiązana z rakiem urotelialnym. Ponieważ kwas arystolochowy jest mutagenem, z czasem powoduje uszkodzenia. U pacjentów często najpierw diagnozuje się nefropatię kwasem arystolochowym (AAN), która jest szybko postępującą nefropatią i naraża ich na niewydolność nerek i raka urotelialnego. Jednak rak urotelialny obserwuje się dopiero długo po spożyciu. W jednym badaniu oszacowano, że wykrywalny rak rozwija się średnio dziesięć lat od rozpoczęcia codziennego spożywania kwasu arystolochowego.

U pacjenta, u którego podejrzewa się AAN, można potwierdzić analizę fitochemiczną spożywanych produktów roślinnych i wykrywanie adduktów DNA arystolaktamu w komórkach nerek. (Kwas arystolocholowy jest metabolizowany do aristolactam). Dodatkowo, zmutowanych białek w komórkach raka nerki w wyniku transwersji z : T par do T: charakterystyczne są widoczne na mutacje wywołanego kwasem kokornakowy. W niektórych przypadkach wczesne wykrycie skutkujące zaprzestaniem spożywania produktów aristolochii może prowadzić do odwrócenia uszkodzenia nerek.

Farmakologia

Wchłanianie, dystrybucja, metabolizm i wydalanie

Po spożyciu doustnym kwas arystolochowy I jest wchłaniany przez przewód pokarmowy do krwiobiegu. Jest rozprowadzany po całym ciele za pośrednictwem krwiobiegu.

Arystolaktam I ma R1=R2=H, R3=OMe; znanych jest kilka innych powiązanych produktów naturalnych z grupami R H, OH lub OMe

Kwas kokornakowy są metabolizowane utleniania i redukcji szlaki, lub metabolizm I fazy . Redukcja kwasu arystolochowego I wytwarza arystolaktam I, który zaobserwowano w moczu. Dalsze przetwarzanie arystolaktamu I przez O-demetylację prowadzi do arystolaktamu Ia, głównego metabolitu. Dodatkowo nitroredukcja prowadzi do powstania jonu N-acylonitrenium, który może tworzyć addukty z DNA, nadając kwasowi arystolochowemu I jego właściwości mutagenne.

Addukty arystolaktamu I związane z DNA są niezwykle stabilne; zostały wykryte w próbkach z biopsji pacjentów pobranych 20 lat po ekspozycji na rośliny zawierające kwas arystolochowy.

Kwasy arystolochowe i ich metabolity są wydalane z moczem.

Mechanizm akcji

Dokładny mechanizm działania kwasu arystolochowego nie jest znany, zwłaszcza w odniesieniu do nefropatii. Uważa się, że działanie rakotwórcze kwasów aristolochowych jest wynikiem mutacji genu supresorowego nowotworu TP53 , który wydaje się być unikalny dla kancerogenezy związanej z kwasem aristolochowym. Nefropatia spowodowana spożyciem kwasu aristolochowego nie jest mechanistycznie zrozumiana, ale addukty DNA charakterystyczne dla mutacji wywołanych kwasem aristolochowym znajdują się w nerkach pacjentów z AAN, co wskazuje, że mogą one odgrywać pewną rolę.

Rozporządzenie

W kwietniu 2001 roku Agencja ds. Żywności i Leków wydała ostrzeżenie zdrowotne dla konsumentów przed spożywaniem produktów botanicznych sprzedawanych jako „ tradycyjne leki ” lub jako składniki suplementów diety zawierających kwas arystolochowy. Agencja ostrzegła, że ​​spożywanie produktów zawierających kwas arystolochowy wiązało się z „trwałym uszkodzeniem nerek, czasami prowadzącym do niewydolności nerek, która wymagała dializy lub przeszczepu nerki. Ponadto u niektórych pacjentów rozwinęły się pewne rodzaje nowotworów, najczęściej występujących w dróg moczowych."

W sierpniu 2013 r. w dwóch badaniach zidentyfikowano sygnaturę mutacji kwasu aristolochowego u pacjentów z rakiem górnych dróg moczowych z Tajwanu. Działanie rakotwórcze jest najsilniejsze ze stwierdzonych do tej pory, przekraczając liczbę mutacji w raku płuc wywołanym paleniem tytoniu i czerniaku narażonym na promieniowanie UV. Narażenie na kwas arystolochowy może również powodować niektóre rodzaje raka wątroby.

Zobacz też

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki