Aticaprant - Aticaprant
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | JNJ-67953964; CERC-501; LY-2456302 |
| Drogi podania |
Ustami |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 25% |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 30–40 godzin |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 26 H 27 F N 2 O 2 |
| Masa cząsteczkowa | 418,512 g · mol −1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Aticaprant (kody rozwojowe JNJ-67953964 , CERC-501 i LY-2456302 ) jest selektywnym antagonistą z kappa-receptor opioidowy (KOR), który został pierwotnie opracowany przez Eli Lilly i jest w fazie rozwojowej w Janssen Pharmaceuticals do leczenia głównych zaburzenia depresyjne i rzucenie palenia .
Farmakologia
Farmakodynamika
Aticaprant jest silnym , selektywnym , krótko działającą (czyli niż „inaktywacji”), antagonistów z KOR (K I = 0,81 nM w porównaniu z 24,0 nM do 155 nM do receptora u-opioidowego (MOR) i receptora A-opioidowego (DOR), około 30-krotna selektywność dla KOR). Stwierdzono, że lek w zależności od dawki blokuje zwężenie źrenicy wywołanej przez fentanyl w dawkach 25 mg i 60 mg u ludzi (z minimalną blokadą lub bez blokady w dawkach od 4 do 10 mg), co sugeruje, że lek znacząco zajmuje i antagonizuje MOR w dawce co najmniej 25 mg, ale nie 10 mg lub mniej. Jednak nowsze badanie oceniające neuroendokrynne działanie leku u zdrowych ochotników i osób z historią uzależnienia od kokainy przedstawiło obserwacje zgodne ze skromnym antagonizmem MOR przy dawce 10 mg. W modelach zwierzęcych z depresją , aticaprant okazał się mieć silny synergiczny skuteczność w połączeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, takimi jak citalopram i imipramina .
Obrazowanie pozytonowej tomografii emisyjnej ujawniło, że KOR w mózgu były prawie całkowicie wysycone lekiem 2,5 godziny po podaniu pojedynczej dawki 10 mg, co potwierdziło dawki od 4 mg do 25 mg, które aticaprant jest badany w badaniach klinicznych. Obłożenie wyniosło 35% dla dawki 0,5 mg i 94% dla dawki 10 mg. 24 godziny po podaniu, zajęcie receptora wynosiło 19% dla 0,5 mg i 82% dla 25 mg. Nie zaobserwowano żadnych poważnych skutków ubocznych , a wszystkie obserwowane działania niepożądane były łagodne do umiarkowanych i nie zostały uznane za spowodowane atikaprantem.
Farmakokinetyka
Doustna biodostępność z aticaprant wynosi 25% i jest uznane jako dobre. Lek jest szybko wchłaniany , a maksymalne stężenie występuje po 1 do 2 godzinach po podaniu. U zdrowych osób okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 30 do 40 godzin. Stężenie atikaprantu we krwi zwiększa się proporcjonalnie do wzrostu dawek. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągane są po 6 do 8 dniach podawania raz na dobę. Wykazano, że Aticaprant w powtarzalny sposób przenika przez barierę krew-mózg .
Historia
Aticaprant został pierwotnie opracowany przez Eli Lilly pod kryptonimem LY-2456302. Po raz pierwszy pojawił się w literaturze naukowej w 2010 roku.
W lutym 2015 roku Cerecor Inc. ogłosił, że nabył prawa od Eli Lilly do opracowania i komercjalizacji LY-2456302 (pod nowym kodem rozwojowym CERC-501).
Począwszy od roku 2016, aticaprant osiągnęła II fazy badań klinicznych jako powiększania do przeciwdepresyjnego terapii opornym na leczenie depresji . Badanie II fazy dotyczące aticaprantu u nałogowych palaczy rozpoczęto na początku 2016 r., A wyniki badania oczekiwano przed końcem 2016 r. W badaniu Aticaprant nie spełnił głównego punktu końcowego dotyczącego odstawienia nikotyny .
W sierpniu 2017 roku ogłoszono, że Cerecor sprzedał swoje prawa do aticaprant firmie Janssen Pharmaceuticals . Janssen również eksperymentował z esketaminą w leczeniu depresji od 2017 roku.
Zobacz też
Bibliografia
Dalsza lektura
- Carlezon WA, Krystal AD (październik 2016). „Antagoniści opioidów kappa w zaburzeniach psychiatrycznych: od badań laboratoryjnych do badań klinicznych” . Zmniejsz niepokój . 33 (10): 895–906. doi : 10.1002 / da.22500 . PMC 5288841 . PMID 27699938 .
- Li W, Sun H, Chen H, Yang X, Xiao L, Liu R, Shao L, Qiu Z (2016). „Duże zaburzenie depresyjne i antagoniści receptora opioidowego Kappa” . Transl Perioper Pain Med . 1 (2): 4–16. PMC 4871611 . PMID 27213169 .
- Dhir A (styczeń 2017). „Badawcze leki stosowane w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych”. Opinia eksperta Badaj leki . 26 (1): 9–24. doi : 10.1080 / 13543784.2017.1267727 . PMID 27960559 .
- Reed, Brian; Butelman, Eduardo R; Kreek, Mary Jeanne (2017). „Endogenny system opioidowy w uzależnieniach i zachowaniach związanych z uzależnieniem”. Aktualna opinia w naukach behawioralnych . 13 : 196–202. doi : 10.1016 / j.cobeha.2016.12.002 . ISSN 2352-1546 .
- Rakesh G, Pae CU, Masand PS (sierpień 2017). „Poza serotoniną: nowsze leki przeciwdepresyjne w przyszłości”. Expert Rev Neurother . 17 (8): 777–790. doi : 10.1080 / 14737175.2017.1341310 . PMID 28598698 .
- Helal MA, Habib ES, Chittiboyina AG (grudzień 2017). „Selektywni antagoniści opioidów kappa do leczenia uzależnień, czy już tam jesteśmy?”. Eur J Med Chem . 141 : 632–647. doi : 10.1016 / j.ejmech.2017.10.012 . PMID 29107424 .
- McHugh KL, Kelly JP (2018). „Modulacja centralnego układu opioidowego jako cel antydepresyjny w modelach gryzoni”. Wałówka. Brain Res . 239 : 49–87. doi : 10.1016 / bs.pbr.2018.07.003 . PMID 30314569 .
- Bailey, Sarah J .; Mężowie, Stephen M. (2018). „Celowanie w sygnalizację receptora opioidowego w depresji: czy potrzebujemy selektywnych antagonistów receptora opioidowego κ?” . Sygnalizacja neuronowa . 2 (2). doi : 10.1042 / NS20170145 . ISSN 2059-6553 .
- Chavkin C (sierpień 2018). „Antagoniści opioidów kappa jako leki uodparniające na stres w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu” . Neuropsychopharmacology . 43 (9): 1803–1804. doi : 10.1038 / s41386-018-0046-4 . PMC 6046055 . PMID 29752444 .
- Krystal AD, Pizzagalli DA, Mathew SJ, Sanacora G, Keefe R, Song A, Calabrese J, Goddard A, Goodman W, Lisanby SH, Smoski M, Weiner R, Iosifescu D, Nurnberger J, Szabo S, Murrough J, Shekhar A , Potter W (grudzień 2018). „Pierwsze wdrożenie podejścia NIMH FAST-FAIL do rozwoju leków psychiatrycznych” . Nat Rev Drug Discov . 18 (1): 82–84. doi : 10.1038 / nrd.2018.222 . PMC 6816017 . PMID 30591715 .
-
Lazar, Max A .; McIntyre, Roger S. (2019). „Nowe cele terapeutyczne w przypadku dużego zaburzenia depresyjnego”: 383–400. doi : 10.1016 / B978-0-12-813333-0.00034-2 . Cite Journal wymaga
|journal=( pomoc ) - Browne CA, Lucki I (wrzesień 2019). „Ukierunkowanie na rozregulowanie opioidów w depresji w celu opracowania nowych terapii” . Pharmacol. Ther . 201 : 51–76. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2019.04.009 . PMC 6859062 . PMID 31051197 .
- Banki ML (2020). „Wzrost i upadek receptorów kappa-opioidowych w badaniach nad nadużywaniem narkotyków” . Handb Exp Pharmacol . 258 : 147–165. doi : 10.1007 / 164_2019_268 . PMC 7756963 . PMID 31463605 .
- Browne CA, Jacobson ML, Lucki I (2020). „Nowe cele w leczeniu depresji: leki oparte na opioidach”. Harv Rev Psychiatry . 28 (1): 40–59. doi : 10.1097 / HRP.0000000000000242 . PMID 31913981 .
- Jacobson ML, Browne CA, Lucki I (styczeń 2020). "Antagoniści receptora opioidowego Kappa jako potencjalne środki terapeutyczne dla zaburzeń związanych ze stresem" . Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol . 60 : 615–636. doi : 10.1146 / annurev-pharmtox-010919-023317 . PMID 31914893 .
- Mercadante S, Romualdi P (2020). „Potencjał terapeutyczny nowych metod leczenia opartych na receptorze opioidowym Kappa”. Curr. Med. Chem . 27 (12): 2012–2020. doi : 10.2174 / 0929867326666190121142459 . PMID 30666905 .