System glioksalazy - Glyoxalase system
Układ glyoxalase jest zestawem enzymów, które prowadzą do detoksykacji z metyloglioksalu i innych reaktywnych aldehydów , które są produkowane jako część normalnego metabolizmu . Ten system badano zarówno u bakterii, jak i eukariontów .
Ta detoksykacja jest realizowana przez sekwencyjne działanie dwóch enzymów tiolozależnych; po pierwsze glioksalaza І , która katalizuje izomeryzację spontanicznie utworzonego hemitioacetalu adduktu między glutationem i 2-oksoaldehydami (takimi jak metyloglioksal) do S-2-hydroksyacyloglutationu. Po drugie, glioksalaza ІІ hydrolizuje te tiolestry, aw przypadku katabolizmu metyloglioksalu wytwarza D-mleczan i GSH z SD-laktoilo-glutationu.
Ten system wykazuje wiele typowych cech enzymów, które usuwają endogenne toksyny. Po pierwsze, w przeciwieństwie do niesamowitego zakresu substratów wielu enzymów biorących udział w metabolizmie ksenobiotyków , wykazuje wąską specyficzność substratową. Po drugie, wewnątrzkomórkowe tiole są wymagane jako część jego mechanizmu enzymatycznego, a po trzecie, system działa w taki sposób, że zawraca reaktywne metabolity z powrotem do postaci, która może być użyteczna w metabolizmie komórkowym.
Przegląd szlaku glioksalazy
Glioksalaza I (GLO1), glioksalaza II (GLO2) i zredukowany glutation (GSH). W bakteriach istnieje dodatkowy enzym, który działa, jeśli nie ma GSH, nazywany jest trzecim białkiem glioksalazy, glioksalazą 3 (GLO3). GLO3 nie został jeszcze znaleziony u ludzi.
Szlak zaczyna się od metyloglioksalu (MG), który jest wytwarzany w wyniku nieenzymatycznych reakcji z DHAP lub G3P wytwarzanym w wyniku glikolizy. Metyloglioksal jest następnie przekształcany w Sd-laktoiloglutation przez enzym GLO1 z katalityczną ilością GSH, który jest hydrolizowany do nietoksycznego D-mleczanu poprzez GLO2, podczas którego GSH jest przekształcany w celu ponownego spożycia przez GLO1 z nową cząsteczką MG. Ostatecznie D-mleczan jest metabolizowany do pirogronianu .
Rozporządzenie
Istnieje kilka drobnocząsteczkowych induktorów, które mogą indukować szlak glioksalazy albo przez promowanie funkcji GLO1 w celu zwiększenia konwersji MG do D-mleczanu, które są nazywane aktywatorami GLO1, albo przez bezpośrednie zmniejszenie poziomów MG lub poziomów substratu MG, które są nazywane zmiataczami MG . Aktywatory GLO1 obejmują syntetyczne leki kandesartan lub naturalne związki resweratrol , fisetin , binarna połączenie trans resweratrol i hesperetyna (TRES-Hesp) mangiferin , izotiocyjanian allilu , fenetyl izotiocyjanian , sulforafan i bardoxolone metylu i zmiatacze MG obejmują aminoguanidyny , alagebrium i benfotiamina . Istnieje również drobnocząsteczkowa pirydoksamina , która działa zarówno jako aktywator GLO1, jak i zmiatacz MG.
Odkryto wiele inhibitorów GLO1, ponieważ aktywność GLO1 jest promowana w komórkach nowotworowych, dlatego GLO1 służy jako potencjalny cel terapeutyczny w leczeniu leków przeciwnowotworowych i był przedmiotem wielu badań naukowych dotyczących jego regulacji w komórkach nowotworowych.
Zastosowania medyczne / farmakologia
Hiperglikemia , efekt uboczny wywołany cukrzycą, łączy się ze stresem oksydacyjnym, tworząc zaawansowane produkty końcowe glikacji (AGE), które mogą prowadzić do retinopatii cukrzycowej (RD) i powodować objawy, takie jak ślepota u dorosłych.
Manipulacja systemem glioksalazy w siatkówce myszy wykazała, że istnieje możliwość ukierunkowania systemu glioksalazy w celu leczenia rzadkich chorób poprzez obniżenie wytwarzania AGE.
Stres oksydacyjny może prowadzić do pogorszenia chorób neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera , Parkinsona i zaburzenia ze spektrum autyzmu . Stwierdzono , że flawonoidy , rodzaj przeciwutleniacza, który zwalcza stres oksydacyjny w organizmie, pomagają zmniejszyć produkcję rodnikowych form tlenu (RFT), głównie poprzez zapobieganie tworzeniu się wolnych rodników, ale także częściowo poprzez promowanie szlaku glioksalazy poprzez zwiększenie transkrypcji GSH i podjednostki składowe GSH w celu zwiększenia wewnątrzkomórkowych poziomów GSH.
Główne szlaki metaboliczne zbiegające się w cyklu glioksalazy
Chociaż szlak glioksalazy jest głównym systemem metabolicznym, który zmniejsza poziomy metyloglioksalu w komórce, stwierdzono również, że inne enzymy przekształcają metyloglioksal w gatunki nie wytwarzające AGE: w szczególności 99% MG jest przetwarzane przez metabolizm glioksalazy, podczas gdy mniej niż 1% jest metabolizowany do hydroksyacetonu przez aldo-keto reduktazy (AKR) lub do pirogronianu przez dehydrogenazy aldehydowe (ALDH). Stwierdzono, że inne reakcje prowadzą do produkcji MG, która również zasila szlak glioksalazy. Reakcje te obejmują katabolizm treoniny i acetonu , peroksydację w lipidach , utlenianie samorzutne w glukozę i degradację białek glikowanych.