Izochromosom - Isochromosome
Izochromosom jest niezrównoważony nieprawidłowość strukturalna , w którym ramiona chromosomu są lustrzanym odbiciem siebie. Chromosom składa się z dwóch kopiach albo długiego ramienia (q) lub krótkie ramię (P) , ponieważ tworzenie izochromosom odpowiada jednoczesnym powielania i usunięcie z materiału genetycznego . W konsekwencji występuje częściowa trisomia genów obecnych w izochromosomie i częściowa monosomia genów utraconego ramienia.
Nomenklatura
Izochromosom można skrócić jako i (liczba chromosomów) (punkt przerwania centromeru). Na przykład izochromosom chromosomu 17 zawierający dwa ramiona q można zidentyfikować jako i(17)(q10).( Medulloblastoma )
Mechanizm
Izochromosomy mogą powstawać podczas mitozy i mejozy poprzez nieprawidłowy podział centromeru lub wymiany nici typu U.
Misdivision Centromeru
Przy normalnej separacji chromatyd siostrzanych w metafazie centromer podzieli się wzdłużnie lub równolegle do długiej osi chromosomu. Izochromosom powstaje, gdy centromer jest podzielony poprzecznie lub prostopadle do długiej osi chromosomu. Podział zwykle nie występuje w samym centromerze, ale w obszarze otaczającym centromer, znanym również jako region pericentryczny. Proponuje się, aby te miejsca wymiany zawierały sekwencje homologiczne między chromatydami siostrzanymi. Chociaż powstały chromosom może wydawać się monocentryczny z tylko jednym centromerem, jest izocentryczny z dwoma centromerami bardzo blisko siebie; powodując potencjalną utratę materiału genetycznego znalezionego na innych ramionach. Nieprawidłowy podział centromeru może również wytworzyć monocentryczne izochromosomy, ale nie są one tak powszechne jak dicentryczne izochromosomy.
Wymiana splotki typu U
Bardziej powszechnym mechanizmem powstawania izochromosomów jest pękanie i fuzja chromatyd siostrzanych, najprawdopodobniej występujące we wczesnej anafazie mitozy lub mejozy. Dwuniciowe przerwy w rejonie pericentric chromosomu naprawiany podczas chromatyd siostrzanych, każda zawierająca centromer, są połączone ze sobą. Ta wymiana materiału genetycznego typu U tworzy chromosom izocentryczny. Nieprawidłowy podział centromeru i wymiany typu U może wystąpić w siostrzanych chromatydach, tworząc w ten sposób izochromosom o genetycznie identycznych ramionach. Jednak wymiana typu U może również wystąpić w przypadku chromosomów homologicznych, które tworzą izochromosom z ramionami homologicznymi . Ta wymiana między homologami jest najprawdopodobniej spowodowana sekwencjami homologicznymi zawierającymi niskokopijne powtórzenia . Niezależnie od chromosomu zaangażowanego w wymianę typu U, acentryczny fragment chromosomu zostaje utracony, tworząc w ten sposób częściową monosomię genów zlokalizowanych w tej części chromosomu acentrycznego.
Konsekwencje
Najczęstszym izochromosom jest chromosom X seks . Akrocentryczne chromosomy autosomalne 13 , 14 , 15 , 21 i 22 są również powszechnymi kandydatami do tworzenia izochromosomów. Chromosomy zawierające mniejsze ramiona z większym prawdopodobieństwem staną się izochromosomami, ponieważ utrata materiału genetycznego w tych ramionach może być tolerowana.
zespół Turnera
Zespół Turnera to stan u kobiet, w którym dochodzi do częściowej lub całkowitej utraty jednego chromosomu X. Powoduje to objawy, takie jak problemy ze wzrostem i rozwojem płciowym . U 15% pacjentów z zespołem Turnera nieprawidłowością strukturalną jest izochromosom X, który składa się z dwóch kopii ramienia q (i(Xq)). Większość i(Xq) powstaje w wyniku wymiany splotek typu U. Pęknięcie i ponowne połączenie w perycentrycznym obszarze ramienia p powoduje powstanie dicentrycznego izochromosomu. Część ramienia p można znaleźć w tej formacji i(Xq), ale większość materiału genetycznego w ramieniu p jest stracona, więc uznaje się, że jest nieobecna. Ponieważ ramię p chromosomu X zawiera geny niezbędne do normalnego rozwoju seksualnego, pacjenci z zespołem Turnera doświadczają efektów fenotypowych. Alternatywnie, zwiększenie dawki genów w ramieniu q może wiązać się z 10-krotnym wzrostem ryzyka rozwoju autoimmunologicznego zapalenia tarczycy u pacjentów z i(Xq) Turner , choroby, w której organizm wytwarza przeciwciała, które mają na celu celowanie i niszczenie komórek tarczycy.
Neoplazja
Neoplazja to niekontrolowany wzrost komórek, w wyniku którego powstaje guz. W wielu różnych postaciach neoplazji izochromosom 17q jest najczęstszym izochromosomem związanym z nowotworami i odpowiada słabemu przeżyciu pacjentów. Unikalne sekwencje DNA, znane jako powtórzenia o małej liczbie kopii, występują w pericentrycznym regionie ramienia p, więc zdarzenie krzyżowania w tym obszarze może stworzyć dicentryczny izochromosom poprzez wymianę nici typu U. Neoplazja wytworzona z i(17q) jest spowodowana spadkiem i wzrostem dawki genów odpowiednio z monosomii ramienia p i trisomii ramienia q. Wiele potencjalnych genów supresorowych nowotworów znajduje się w utraconym ramieniu p, co pozwala na utrzymanie populacji komórek nowotworowych. Dyskutuje się, czy utrata genu supresorowego nowotworu p53 , zlokalizowanego na 17p, jest zaangażowana w centralną patogenezę niektórych nowotworów. Obecność jednego genu p53 może być funkcjonalnie aktywna, ale jego związek z innymi onkogenami może zmienić jego poziom ekspresji, gdy jest obecny tylko w jednej kopii. Ponieważ sekwencje genetyczne zaangażowane w neoplazję i(17q) są duże, trudno jest określić, które geny lub kombinacje genów są zaangażowane we wzrost nowotworu.
Bibliografia
- ^ B c d e i in.], Wydawcy Roger N. Rosenberg ... [współpracownicy, (2008). Molekularne i genetyczne podstawy chorób neurologicznych i psychiatrycznych (wyd. 4). Filadelfia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. P. 22. Numer ISBN 0781769566.CS1 maint: dodatkowy tekst: lista autorów ( link )
- ^ B c d e f g wydawców, Steven L. Gersen, Martha Keagle B. (2013). Zasady cytogenetyki klinicznej (wyd. 3). Nowy Jork: Springer. Numer ISBN 1441916881.CS1 maint: dodatkowy tekst: lista autorów ( link )
- ^ B c Roychoudhury Manu L. Kothari Lopa A., Mehta, Sadhana S. (2009). Podstawy genetyki człowieka (wyd. 5). Hyderabad, Indie: Uniwersytety Press. Numer ISBN 8173716471.
- ^ a b c d Wolff, DJ; Miller, AP; Van Dyke, DL; Schwartz, S.; Willard, HF (1996). „Molekularna definicja punktów przerwania związanych z ludzkimi izochromosomami Xq: implikacje dla mechanizmów powstawania”. Am J Hum Genet . 58 (1): 154–160.
- ^ Rowe, LR; Lee, JY; Rektor L; Kamiński, EB; Brothman, AR; Marcina, CL; Południe, ST (16 marca 2009). „Wymiana typu U jest najczęstszym mechanizmem odwróconej duplikacji z rearanżacją kasowania terminali”. Dziennik Genetyki Medycznej . 46 (10): 694–702. doi : 10.1136/jmg.2008.065052 .
- ^ Elsheikh, M.; Wass, JAH; Conway, GS (2001). „Zespół autoimmunologiczny tarczycy u kobiet z zespołem Turnera – związek z kariotypem”. Endokrynologia kliniczna . 55 : 223-226. doi : 10.1046/j.1365-2265.2001.01296.x .
- ^ B Heim Sverre; Mitelman, Felix, wyd. (2015). Cytogenetyka nowotworów: chromosomalna i molekularna aberracja genetyczna komórek nowotworowych (4 wyd.). John Wiley & Synowie. s. 22, 94. ISBN 1118795512.
- ^ a b c Mendrzyk, Frank; Korszunow, Andrzej; Toedt, Grischa; Schwarz, Frank; Korn, Bernhard; Joos, Stefan; Hochhaus, Andreas; Schoch, Claudia; Lichter, Piotr; Radlwimmer, Bernhard (kwiecień 2006). „Punkty przerwania izochromosomów na 17p w rdzeniaku są otoczone różnymi klasami powtórzeń sekwencji DNA”. Geny, chromosomy i rak . 45 (4): 401-410. doi : 10.1002/gcc.20304 .
- ^ B Barbouti, Aikaterini; Stankiewicz, Paweł; Nusbaum, Czad; Cuomo, Krystyna; kucharz, kwiecień; Hoglund, Mattias; Johanssona, Bertila; Hagemeijera, Annę; Park, Sung-Sup; Mitelman, Feliks; Łupski, Jakub R.; Fioretos, Thoas (2004). „Region punktu przerwania najczęstszego izochromosomu, i (17q), w ludzkiej neoplazji charakteryzuje się złożoną architekturą genomową z dużymi, palindromowymi powtórzeniami o niskiej liczbie kopii” . American Journal of Human Genetics . 74 : 1–10. doi : 10.1086/380648 . PMC 1181896 . PMID 14666446 .