JDTic - JDTic
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | JDTic |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| Ligand PDB | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 28 H 39 N 3 O 3 |
| Masa cząsteczkowa | 465,638 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (co to jest?) (zweryfikuj)
| |
JDTic to selektywny , długodziałający ( „inaktywacji”) antagonisty z receptorów kappa-opioidowych (KOR). JDTic jest pochodną 4-fenylopiperydyny , daleko spokrewnioną strukturalnie ze środkami przeciwbólowymi, takimi jak petydyna i ketobemidon , a bardziej z antagonistą MOR, alwimopanem . Ponadto różni się strukturalnie od innych antagonistów KOR, takich jak norbinaltorfimina . JDTic został wykorzystany do tworzenia struktur krystalicznych KOR [ PDB : 4DJH , 6VI4 ].
Farmakologia
JDTic jest długo działającym („inaktywującym”) antagonistą KOR i jest wysoce selektywny dla KOR względem receptora μ-opioidowego (MOR), receptora μ-opioidowego (DOR) i receptora nocyceptyny (NOP). Ma bardzo długi czas działania, z efektami u zwierząt obserwowanymi nawet przez kilka tygodni po podaniu pojedynczej dawki, chociaż jego wiązanie z KOR nie jest technicznie „nieodwracalne”, a jego długotrwałe efekty są spowodowane zmienioną aktywnością od kinazy N-końcowe c-Jun .
Badania na zwierzętach sugerują, że JDTic może wywoływać działanie przeciwdepresyjne , przeciwlękowe i antystresowe , a także może mieć zastosowanie w leczeniu uzależnienia od kokainy i morfiny . JDTic wykazuje silną aktywność w zwierzęcych modelach depresji , lęku , nawrotu kokainy wywołanego stresem i odstawienia nikotyny .
Przerwanie rozwoju klinicznego
Podczas fazy I ludzkich próbach klinicznych w leczeniu nadużywania kokainy , rozwój JDTic została wstrzymana ze względu na występowanie nieutrwalonego częstoskurczu komorowego , rodzaj arytmii , które mogą być potencjalnie zagrażające życiu. Ponadto JDTic wykazywał niekorzystny stosunek stężenia w mózgu do osocza, co wskazuje na słabą penetrację ośrodkowego układu nerwowego . W rezultacie nowi antagoniści KOR o korzystniejszych profilach leków (np. krótkodziałający, poprawiona penetracja mózgu itp.), tacy jak ALKS-5461 (połączenie buprenorfiny i samidorfanu ) oraz CERC-501 (dawniej LY-2456302) , są opracowywane w zamian.
Zaprzestanie klinicznego rozwoju JDTic jest szczegółowo opisane w następującym ważnym cytacie literaturowym:
Ogólnie rzecz biorąc, zdarzenia niepożądane przypisywane JDtic były podobne do tych zgłaszanych w przypadku placebo, z wyjątkiem zdarzeń sercowych, takich jak bradykardia i częstoskurcz komorowy (VT), które obserwowano tylko w grupie JDTic. Epizody VT wystąpiły u dwóch osób, nie były trwałe (NSVT) i były bezobjawowe. Eksperymenty przedkliniczne na małpach wykazały, że podanie JDTic spowodowało krótki okres NSVT. Inne pomiary bezpieczeństwa, w tym kliniczne badania laboratoryjne, 12-odprowadzeniowe EKG, funkcje psychomotoryczne i pomiary nastroju, nie różniły się między grupami podczas przyjęcia lub podczas obserwacji. Ogólnie wyniki te wskazują, że podawanie JDTic jest związane z krótkotrwałym, ale wykrywalnym częstoskurczem komorowym u 2/6 pacjentów otrzymujących aktywną dawkę. Epizody NSVT były bezobjawowe, nieobserwowane u większości badanych i sporadyczne. Wiadomo, że NSVT występuje w populacji ogólnej, chociaż z niewielką częstością. Niemniej jednak prawdopodobieństwo, że te zdarzenia sercowe zostały wywołane przez JDTic, jest wysokie, biorąc pod uwagę, że oba zdarzenia wystąpiły w podobnym czasie po podaniu dawki, oczekiwana mniejsza częstość występowania sporadycznego VT u zdrowych osób oraz obecność receptorów kappa i dynorfiny w tkance serca. Biorąc pod uwagę potencjalnie poważne konsekwencje kliniczne VT i obawy, że osoby z chorobami sercowo-naczyniowymi mogą mieć zwiększoną podatność, rada ds. bezpieczeństwa w tym badaniu podjęła decyzję, że dalsze badania tego leku na ludziach nie będą etycznie uzasadnione.
W tym samym artykule opisano LY-2456302 (obecnie CERC-501): „Związek LY2456302 opracowany przez Eli Lilly jest przykładem antagonisty KOR, który nie aktywuje silnie JNK. W niedawnym badaniu fazy 1 LY2456302, autorzy doszli do wniosku, że lek był dobrze tolerowany bez żadnych istotnych klinicznie wyników (Lowe et al, 2014).” Należy zauważyć, że antagoniści KOR, którzy silnie aktywują JNK, są inaktywujące (długodziałające), podczas gdy ci, którzy nie inaktywują (krótkodziałający), oraz że inaktywujący antagoniści KOR są bardziej „kompletni” i stąd potencjalnie bardziej ryzykowni inhibitory KOR niż są antagonistami nieinaktywującymi.