Lipotoksyczność - Lipotoxicity
Lipotoksyczność jest zespołem metabolicznym wynikającym z akumulacji lipidowych produktów pośrednich w tkance beztłuszczowej , co prowadzi do dysfunkcji komórek i śmierci . Normalnie dotknięte tkanki obejmują nerki , wątrobę , serce i mięśnie szkieletowe . Uważa się, że lipotoksyczność odgrywa rolę w niewydolności serca , otyłości i cukrzycy i szacuje się, że dotyka około 25% dorosłej populacji amerykańskiej.
Przyczyna
W normalnych operacjach komórkowych istnieje równowaga między produkcją lipidów a ich utlenianiem lub transportem. W komórkach lipotoksycznych występuje nierównowaga między ilością wytwarzanych lipidów a ich stosowaną ilością. Po wejściu do komórki kwasy tłuszczowe mogą zostać przekształcone w różne typy lipidów do przechowywania. Triacyloglicerol składa się z trzech kwasów tłuszczowych związanych z cząsteczką glicerolu i jest uważany za najbardziej neutralny i nieszkodliwy rodzaj wewnątrzkomórkowego magazynowania lipidów. Alternatywnie, kwasy tłuszczowe można przekształcić w lipidowe produkty pośrednie, takie jak diacyloglicerol , ceramidy i tłuszczowe acylo-CoA. Te lipidowe produkty pośrednie mogą zaburzać funkcję komórkową, którą określa się jako lipotoksyczność.
Adipocyty , komórki, które normalnie funkcjonują jako magazyny lipidów w organizmie, są dobrze przygotowane do radzenia sobie z nadmiarem lipidów. Jednak zbyt duży nadmiar przeciąży te komórki i spowoduje rozlanie się do komórek beztłuszczowych, które nie mają niezbędnej przestrzeni do przechowywania. Gdy pojemność magazynowania komórek beztłuszczowych zostanie przekroczona, dochodzi do dysfunkcji komórek i/lub śmierci. Mechanizm, za pomocą którego lipotoksyczność powoduje śmierć i dysfunkcję, nie jest dobrze poznany. Przyczyna apoptozy i stopień dysfunkcji komórkowej jest związany z rodzajem dotkniętej komórki, a także rodzajem i ilością nadmiaru lipidów. Naukowcy z Cambridge przedstawili teorię, która wiąże rozwój lipotoksyczności z zaburzeniami homeostazy błonowej glicerofosfolipidów/sfingolipidów i związanymi z nimi zdarzeniami sygnalizacyjnymi.
Obecnie nie ma powszechnie akceptowanej teorii wyjaśniającej, dlaczego niektóre osoby cierpią na lipotoksyczność. Trwają badania nad przyczyną genetyczną, ale żaden pojedynczy gen nie został nazwany czynnikiem sprawczym. Przyczynowa rola otyłości w lipotoksyczności jest kontrowersyjna. Niektórzy badacze twierdzą, że otyłość ma działanie ochronne przed lipotoksycznością, ponieważ powoduje powstanie dodatkowej tkanki tłuszczowej, w której może być przechowywany nadmiar lipidów. Inni twierdzą, że otyłość jest czynnikiem ryzyka lipotoksyczności. Obie strony zgadzają się, że diety wysokotłuszczowe narażają pacjentów na zwiększone ryzyko komórek lipotoksycznych. Osoby z dużą liczbą komórek lipotoksycznych zwykle doświadczają zarówno leptyny, jak i insulinooporności . Jednak nie znaleziono mechanizmu przyczynowego dla tej korelacji.
Efekty w różnych narządach
Nerki
Lipotoksyczność nerkowa występuje, gdy nadmiar długołańcuchowych nieestryfikowanych kwasów tłuszczowych jest gromadzony w nerkach i komórkach kanalików proksymalnych . Uważa się, że te kwasy tłuszczowe są dostarczane do nerek za pośrednictwem albuminy surowicy . Ten stan prowadzi do zapalenia i zwłóknienia cewkowo- śródmiąższowego w łagodnych przypadkach oraz do niewydolności nerek i śmierci w ciężkich przypadkach. Obecnie akceptowane metody leczenia lipotoksyczności w komórkach nerek to terapia fibratami i intensywna insulinoterapia .
Wątroba
Nadmiar wolnych kwasów tłuszczowych w komórkach wątroby odgrywa rolę w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby (NAFLD). W wątrobie to rodzaj kwasu tłuszczowego, a nie jego ilość, decyduje o zasięgu działania lipotoksycznego. W hepatocytach stosunek jednonienasyconych kwasów tłuszczowych do nasyconych kwasów tłuszczowych prowadzi do apoptozy i uszkodzenia wątroby. Istnieje kilka potencjalnych mechanizmów, dzięki którym nadmiar kwasów tłuszczowych może spowodować śmierć i uszkodzenie komórek. Mogą aktywować receptory śmierci , stymulować szlaki apoptotyczne lub inicjować odpowiedź komórkową na stres w retikulum endoplazmatycznym . Wykazano, że tym efektom lipotoksycznym zapobiega obecność nadmiaru triglicerydów w hepatocytach.
Serce
Lipotoksyczność w tkance serca przypisuje się nadmiarowi nasyconych kwasów tłuszczowych. Uważa się, że następująca apoptoza jest spowodowana odpowiedzią na rozwinięte białka w retikulum endoplazmatycznym. Naukowcy pracują nad terapiami, które zwiększą utlenianie tych kwasów tłuszczowych w sercu, aby zapobiec efektom lipotoksycznym.
Trzustka
Lipotoksyczność wpływa na trzustkę, gdy w komórkach beta znajduje się nadmiar wolnych kwasów tłuszczowych , powodując ich dysfunkcję i śmierć. Skutki lipotoksyczności leczy się terapią leptyną i lekami uczulającymi na insulinę.
Mięśnie szkieletowe
Mięśnie szkieletowe odpowiadają za ponad 80 procent poposiłkowego wychwytu glukozy przez całe ciało i dlatego odgrywają ważną rolę w homeostazie glukozy. Poziomy lipidów w mięśniach szkieletowych – lipidów wewnątrzmiokomórkowych (IMCL) – są ujemnie skorelowane z wrażliwością na insulinę w populacji siedzącej, a zatem zostały uznane za prognostyczne dla insulinooporności i sprawcze insulinooporności związanej z otyłością. Jednak sportowcy wytrzymałościowi mają również wysoki poziom IMCL, mimo że są bardzo wrażliwi na insulinę, co wskazuje, że to nie poziom akumulacji IMCL per se, ale raczej charakterystyka tego wewnątrzkomórkowego tłuszczu decyduje o tym, czy ma on negatywny wpływ na sygnalizację insulinową. Lipidy wewnątrzkomórkowe są przechowywane głównie w kropelkach lipidowych , organellach do przechowywania tłuszczu. Ostatnie badania wskazują, że tworzenie wewnątrzkomórkowej zdolności do magazynowania obojętnych lipidów, na przykład poprzez zwiększanie obfitości białek płaszcza kropelek lipidów, chroni przed insulinoopornością związaną z otyłością w mięśniach szkieletowych.
Profilaktyka i leczenie
Obecnie metody zapobiegania i leczenia lipotoksyczności dzielą się na trzy główne grupy.
Pierwsza strategia skupia się na zmniejszeniu zawartości lipidów w tkankach beztłuszczowych. Można to osiągnąć poprzez zwiększenie utleniania lipidów lub zwiększenie ich wydzielania i transportu. Obecne metody leczenia obejmują ekstremalną utratę wagi i leczenie leptyną.
Inna strategia skupia się na odprowadzaniu nadmiaru lipidów z tkanek beztłuszczowych i w kierunku tkanki tłuszczowej. Odbywa się to za pomocą tiazolidynodionów , grupy leków, które aktywują białka receptora jądrowego odpowiedzialne za metabolizm lipidów.
Ostateczna strategia skupia się na hamowaniu ścieżek apoptotycznych i kaskad sygnalizacyjnych. Osiąga się to za pomocą leków, które hamują wytwarzanie określonych substancji chemicznych wymaganych do funkcjonowania szlaków. Chociaż może to okazać się najskuteczniejszą ochroną przed śmiercią komórek, będzie również wymagało najwięcej badań i rozwoju ze względu na specyficzność wymaganą od leków.