Purynoreceptor P2X - P2X purinoreceptor

Receptor ATP P2X
SchematP2XRSSubunitV2.png
Rysunek 1. Schematyczne przedstawienie topologii błony typowej podjednostki receptora P2X. Pierwsza i druga domena transbłonowa są oznaczone jako TM1 i TM2.
Identyfikatory
Symbol P2X_receptor
Pfam PF00864
InterPro IPR001429
PROSITE PDOC00932
TCDB 1.A.7
Nadrodzina OPM 181
Białko OPM 3h9v

Rodzina kanałów kationowych receptora P2X bramkowanych ATP ( TC# 1.A.7 ) lub po prostu rodzina receptorów P2X składa się z przepuszczalnych dla kationów kanałów jonowych bramkowanych ligandem, które otwierają się w odpowiedzi na wiązanie zewnątrzkomórkowego 5'-trifosforanu adenozyny ( ATP ). Należą do większej rodziny receptorów znanej jako nadrodzina ENaC/P2X. Receptory ENaC i P2X mają podobne struktury 3-D i są homologiczne. Receptory P2X są obecne w różnych organizmach , w tym u ludzi , myszy , szczurów , królików , kurczaków , danio pręgowanego , żaby ryczącej , przywry i ameby .

Rysunek 2. Struktura krystaliczna kanału receptora P2X 4 danio pręgowanego (deltaP2X4-B) widziana z boku (po lewej), zewnątrzkomórkowej (u góry po prawej) i wewnątrzkomórkowej (u dołu po prawej) ( PDB : 3I5D )

Role fizjologiczne

Receptory P2X biorą udział w różnych procesach fizjologicznych, w tym:

Dystrybucja tkanek

Receptory P2X są wyrażane w komórkach z wielu różnych tkanek zwierzęcych . Wykazano, że na presynaptycznych i postsynaptycznych zakończeniach nerwowych oraz komórkach glejowych w ośrodkowym , obwodowym i autonomicznym układzie nerwowym receptory P2X modulują transmisję synaptyczną . Ponadto receptory P2X są zdolne do inicjowania skurczu w komórkach mięśnia sercowego , mięśnia szkieletowego i różnych tkankach mięśni gładkich , w tym układu naczyniowego , nasieniowodów i pęcherza moczowego . Receptory P2X są również wyrażane na leukocytach , w tym na limfocytach i makrofagach, i są obecne na płytkach krwi . Jest pewien stopień specyficzności względem podtypów, co do których podtypy receptorów P2X ulegają ekspresji na określonych rodzajach komórek, przy P2X 1 receptory są szczególnie widoczne w przypadku komórek mięśni gładkich i P2X 2 są szeroko rozpowszechnione na autonomiczny układ nerwowy. Jednak takie trendy są bardzo ogólne i występuje znaczne nakładanie się dystrybucji podjednostek, przy czym większość typów komórek wyraża więcej niż jedną podjednostkę. Na przykład, podjednostki P2X 2 i P2X 3 są powszechnie spotykane w koekspresji w neuronach czuciowych , gdzie często łączą się w funkcjonalne receptory P2X 2/3 .

Podstawowa struktura i nazewnictwo

Do chwili obecnej zidentyfikowano siedem oddzielnych genów kodujących podjednostki P2X i nazwano je od P2X 1 do P2X 7 , w oparciu o ich właściwości farmakologiczne.

podtyp receptora Nazwa genu HGNC lokalizacja chromosomowa
P2X 1 P2RX1 17p13.3
P2X 2 P2RX2 12q24,33
P2X 3 P2RX3 11q12
P2X 4 P2RX4 12q24,32
P2X 5 P2RX5 17p13.3
P2X 6 P2RX6 22p11.21
P2X 7 P2RX7 12q24.31

Białka receptorów P2X mają dość podobną sekwencję (>35% identyczności), ale posiadają 380-1000 reszt aminokwasowych na podjednostkę o zmiennej długości. Wszystkie podjednostki mają wspólną topologię, posiadają dwie domeny transbłonowe (jedna około 30-50 reszt od ich końców N, druga blisko reszt 320-340), dużą pętlę zewnątrzkomórkową oraz wewnątrzkomórkowe końce karboksylowe i aminowe (rysunek 1) domeny receptorowe między tymi dwoma segmentami (o około 270 reszt) są dobrze konserwowane z kilkoma konserwowanymi resztami glicylowymi i 10 konserwatywnymi resztami cystylowymi. Końce aminowe zawierają miejsce konsensusowe dla fosforylacji kinazy białkowej C , co wskazuje, że stan fosforylacji podjednostek P2X może być zaangażowany w funkcjonowanie receptora. Dodatkowo istnieje duża zmienność (od 25 do 240 reszt) na końcach C, co wskazuje, że mogą one służyć właściwościom specyficznym dla podjednostek.

Ogólnie rzecz biorąc, większość podjednostek może tworzyć funkcjonalne receptory homomeryczne lub heteromeryczne . Nomenklatura receptorów dyktuje, że nazewnictwo jest określane przez podjednostki składowe; np. homomeryczny receptor P2X złożony tylko z podjednostek P2X 1 jest nazywany receptorem P2X 1 , a receptor heteromeryczny zawierający podjednostki P2X 2 i P2X 3 jest nazywany receptorem P2X 2/3 . Ogólna zgoda, że P2X 6 nie tworzą funkcjonalnej homomeric receptora i P2X 7 nie tworzą funkcjonalnej heteromerycznych receptor.

Topologicznie przypominają nabłonkowe białka kanałów Na + , ponieważ posiadają (a) N- i C-końce zlokalizowane wewnątrzkomórkowo, (b) dwa przypuszczalne segmenty transbłonowe, (c) dużą zewnątrzkomórkową domenę pętli i (d) wiele konserwatywnych zewnątrzkomórkowych reszt cysteylowych . Kanały receptora P2X transportują małe jednowartościowe kationy, chociaż niektóre transportują również Ca2 + .

Dowody z wczesnych badań biologii molekularnej i czynnościowych silnie wskazują, że funkcjonalne białko receptora P2X jest trimerem , z trzema podjednostkami peptydowymi ułożonymi wokół przepuszczalnego dla jonów poru kanału. Ten pogląd został ostatnio potwierdzona z wykorzystaniem krystalografii rentgenowskiej w celu rozwiązania strukturę trójwymiarową o danio pręgowanego P2X 4 receptora (Figura 2). Te odkrycia wskazują, że druga domena transbłonowa każdej podjednostki wyściela por przewodzący jony i dlatego jest odpowiedzialna za bramkowanie kanałów .

Związek między strukturą i funkcją receptorów P2X był przedmiotem wielu badań z wykorzystaniem ukierunkowanej mutagenezy i kanałów chimerycznych , a zidentyfikowano kluczowe domeny białkowe odpowiedzialne za regulację wiązania ATP, przenikania jonów, rozszerzania porów i odczulania.

Aktywacja i otwarcie kanału

Uważa się, że do aktywacji receptora P2X wymagane są trzy cząsteczki ATP, co sugeruje, że ATP musi wiązać się z każdą z trzech podjednostek w celu otwarcia porów kanału, chociaż ostatnie dowody sugerują, że ATP wiąże się na trzech powierzchniach rozdziału podjednostek. Gdy ATP zwiąże się z pętlą zewnątrzkomórkową receptora P2X, wywołuje zmianę konformacyjną w strukturze kanału jonowego, która powoduje otwarcie przepuszczalnego dla jonów poru. Najpowszechniej akceptowana teoria otwierania kanałów obejmuje rotację i separację helis drugiej domeny transbłonowej (TM), umożliwiając kationom, takim jak Na + i Ca2 +, dostęp do poru przewodzącego jony przez trzy boczne otwory okienne nad domenami TM. Wejście kationów prowadzi do depolaryzacji błony komórkowej i aktywacji różnych procesów wewnątrzkomórkowych wrażliwych na Ca 2+ . Czas otwarcia kanału zależy od składu podjednostki receptora. Na przykład receptory P2X 1 i P2X 3 szybko odczulają (kilkaset milisekund) w ciągłej obecności ATP, podczas gdy kanał receptora P2X 2 pozostaje otwarty tak długo, jak długo jest z nim związany ATP.

Reakcja transportowa

Uogólniona reakcja transportu to:

Kationy jednowartościowe lub Ca 2+ (out) ⇌ kationy jednowartościowe lub Ca 2+ (in)

Farmakologia

Farmakologia danego receptora P2X jest w dużej mierze zdeterminowana przez jego skład podjednostek. Różne podjednostki wykazują różną wrażliwość na agonistów purynergicznych, takich jak ATP, α,β-meATP i BzATP; oraz antagoniści, tacy jak kwas pirydoksalofosforano-6-azofenylo-2',4'-disulfonowy ( PPADS ) i suramina . Kontynuowania zainteresowania jest to, że pewne receptory P2X (P2X 2 , P2X 4 , ludzką P2X 5 i P2X 7 ) wykazują wiele stanów jest otwarty w odpowiedzi na ATP, znamienny przez zależny od czasu wzrost w przepuszczalności dużych jonów organicznych, takich jak N-metylo-D-glukamina (NMDG + ) i barwniki wiążące nukleotydy, takie jak jodek propidyny (YO-PRO-1). To, czy ta zmiana przepuszczalności jest spowodowana rozszerzeniem samego poru kanału receptora P2X, czy otwarciem oddzielnego przepuszczalnego dla jonów poru, jest przedmiotem dalszych badań.

Synteza i handel

Receptory P2X są syntetyzowane w siateczce szorstkiej endoplazmatycznej . Po złożonej glikozylacji w aparacie Golgiego są one transportowane do błony plazmatycznej, gdzie następuje dokowanie dzięki specyficznym członkom rodziny białek SNARE . YXXXK motyw na końcu C jest wspólna dla wszystkich podzespołów P2X i wydaje się być ważne dla handlu i stabilizacji receptorów P2X w błonie. Usunięcie receptorów P2X następuje poprzez endocytozę receptorów za pośrednictwem klatryny do endosomów, gdzie są one sortowane do pęcherzyków w celu degradacji lub recyklingu.

Modulacja allosteryczna

Wrażliwość receptorów P2X na ATP jest silnie modulowana przez zmiany pH zewnątrzkomórkowego oraz obecność metali ciężkich (np. cynku i kadmu). Na przykład, czułość ATP P2X 1 , P2X 3 i P2X 4 receptorów jest osłabiany, gdy zewnątrzkomórkowej pH <7, podczas gdy czułość ATP P2X 2 jest znacznie zwiększona. Z drugiej strony, cynk wzmacnia prądy bramkowane ATP przez P2X 2 , P2X 3 i P2X 4 i hamuje prądy przez P2X 1 . Allosterycznej modulacji receptorów P2X o pH i metali wydaje się być nadane przez obecność łańcuchów bocznych histydyny w domenie zewnątrzkomórkowej. W przeciwieństwie do innych członków rodziny receptorów P2X, P2X 4 receptory są również bardzo wrażliwy na modulację przez makrocyklicznego laktonu, iwermektynę . Iwermektyna wzmacnia prądy bramkowane ATP poprzez receptory P2X 4 , zwiększając prawdopodobieństwo otwarcia kanału w obecności ATP, co wydaje się robić poprzez interakcję z domenami przezbłonowymi z dwuwarstwy lipidowej.

Podrodziny

Białka ludzkie zawierające tę domenę

P2RX1 ; P2RX2 ; P2RX3 ; P2RX4 ; P2RX5 ; P2RX7 ; P2RXL1 ; PODATEK1BP3

Zobacz też

Bibliografia

Linki zewnętrzne

W chwili tej edycji w tym artykule wykorzystano treści z „rodziny kanału P2X Receptor Cation Channel (P2X Receptor) z bramką ATP 1.A.7” , która jest licencjonowana w sposób umożliwiający ponowne wykorzystanie na licencji Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License , ale nie pod GFDL . Należy przestrzegać wszystkich odpowiednich warunków.