Inhibitor proteasomów - Proteasome inhibitor
Inhibitory proteasomów to leki blokujące działanie proteasomów , kompleksów komórkowych rozkładających białka . Są badane w leczeniu raka ; a trzy są zatwierdzone do stosowania w leczeniu szpiczaka mnogiego .
Mechanizm
Prawdopodobnie zaangażowanych jest wiele mechanizmów, ale hamowanie proteasomu może zapobiegać degradacji czynników proapoptotycznych , takich jak białko p53 , umożliwiając aktywację zaprogramowanej śmierci komórkowej w komórkach nowotworowych zależnej od supresji szlaków proapoptotycznych. Na przykład bortezomib powoduje szybką i dramatyczną zmianę poziomu peptydów wewnątrzkomórkowych.
Przykłady
- Pierwszym odkrytym niepeptydowym inhibitorem proteasomu był naturalny produkt laktacystyna .
- Jako kolejny inhibitor proteasomu zaproponowano disulfiram .
- Zaproponowano także 3-galusan epigallokatechiny .
- Marizomib (salinosporamid A) rozpoczął badania kliniczne dotyczące szpiczaka mnogiego .
- Oprozomib (ONX-0912), delanzomib (CEP-18770) również rozpoczęły badania kliniczne.
- Epoksomycyna jest naturalnie występującym selektywnym inhibitorem.
- MG132 to zsyntetyzowany peptyd powszechnie stosowany w badaniach in vitro .
- Beta- hydroksy beta- metylomaślan jest inhibitorem proteasomów w ludzkich mięśniach szkieletowych in vivo .
Zatwierdzone leki
- Bortezomib ( Velcade ) został zarejestrowany w 2003 roku . Był to pierwszy inhibitor proteasomu zatwierdzony do stosowania w USA . Jego atom boru wiąże się z miejscem katalitycznym proteasomu 26S .
- Carfilzomib ( Kyprolis ) został zatwierdzony przez FDA w leczeniu nawracającego i opornego na leczenie szpiczaka mnogiego w 2012 roku . Wiąże się nieodwracalnie i hamuje aktywność podobną do chymotrypsyny proteasomu 20S .
- Ixazomib ( Ninlaro ) został zatwierdzony przez FDA w 2015 roku do stosowania w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem w leczeniu szpiczaka mnogiego po co najmniej jednej wcześniejszej terapii. Jest pierwszym dostępnym doustnie inhibitorem proteasomu