Disulfiram - Disulfiram
Dane kliniczne | |
---|---|
Nazwy handlowe | Antabuse, Antabus, inne |
Inne nazwy | tetraetylodisulfanodikarbotioamid; 1-(Dietylotiokarbamoilodisulfanylo) -N , N -dietylo-metanotioamid |
AHFS / Drugs.com | Monografia |
MedlinePlus | a682602 |
Kategoria ciąży |
|
Drogi administracji |
Doustnie , podskórnie implant |
Kod ATC | |
Status prawny | |
Status prawny | |
Dane farmakokinetyczne | |
Metabolizm | Wątroby do dietylotiokarbaminianu |
Okres półtrwania eliminacji | 60-120 godzin |
Identyfikatory | |
| |
Numer CAS | |
Identyfikator klienta PubChem | |
IUPHAR/BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CZEBI | |
CHEMBL | |
NIAID ChemDB | |
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
Karta informacyjna ECHA | 100.002.371 |
Dane chemiczne i fizyczne | |
Formuła | C 10 H 20 N 2 S 4 |
Masa cząsteczkowa | 296,52 g·mol -1 |
Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
(co to jest?) (zweryfikuj) |
Disulfiram (sprzedawany pod nazwą handlową Antabuse ) jest lekiem wspomagającym leczenie zaburzeń związanych z używaniem alkoholu poprzez wywoływanie ostrej wrażliwości na etanol (picie alkoholu). Disulfiram działa poprzez hamowanie enzym aldehyd dehydrogenazy , powoduje wiele skutków kaca odczuwalne natychmiast po spożyciu alkoholu. Disulfiram plus alkohol, nawet w niewielkich ilościach, wywołuje zaczerwienienie, pulsowanie w głowie i szyi, pulsujący ból głowy, trudności w oddychaniu, nudności, obfite wymioty, pocenie się, pragnienie, ból w klatce piersiowej, kołatanie serca, duszność , hiperwentylację , szybkie bicie serca , niskie ciśnienie krwi , omdlenia , oznaczony niepokój, osłabienie, zawroty głowy , niewyraźne widzenie, i zamieszanie. W ciężkich reakcjach może wystąpić depresja oddechowa, zapaść sercowo-naczyniowa, zaburzenia rytmu serca , zawał serca , ostra zastoinowa niewydolność serca , utrata przytomności, drgawki i śmierć.
W organizmie alkohol jest przekształcany w aldehyd octowy , który jest następnie rozkładany przez dehydrogenazę aldehydu octowego. Kiedy enzym dehydrogenazy jest hamowany, aldehyd octowy gromadzi się, powodując nieprzyjemne skutki uboczne. Disulfiram należy stosować w połączeniu z poradnictwem i wsparciem.
Disulfiram badano jako możliwe leczenie raka , infekcji pasożytniczych i utajonego zakażenia wirusem HIV .
Zaburzenia używania alkoholu
Disulfiram jest stosowany jako lek drugiego rzutu, za akamprozatem i naltreksonem , w zaburzeniach związanych z używaniem alkoholu .
W normalnym metabolizmie alkohol jest rozkładany w wątrobie przez enzym dehydrogenazę alkoholową do aldehydu octowego , który jest następnie przekształcany przez enzym dehydrogenazę aldehydu octowego do nieszkodliwej pochodnej kwasu octowego ( acetylokoenzym A ). Disulfiram blokuje tę reakcję na etapie pośrednim, blokując dehydrogenazę aldehydu octowego. Po spożyciu alkoholu pod wpływem disulfiramu stężenie aldehydu octowego we krwi może być od 5 do 10 razy wyższe niż podczas metabolizmu tej samej ilości samego alkoholu. Ponieważ aldehyd octowy jest jedną z głównych przyczyn objawów „ kaca ”, powoduje on natychmiastową i ciężką negatywną reakcję na spożycie alkoholu. Około 5 do 10 minut po spożyciu alkoholu pacjent może odczuwać skutki silnego kaca przez okres od 30 minut do kilku godzin. Objawy obejmują zaczerwienienie skóry, przyspieszenie akcji serca, duszność , nudności , wymioty , pulsujący ból głowy, zaburzenia widzenia, splątanie, omdlenia ortostatyczne i zapaść krążeniowa .
Nie należy przyjmować disulfiramu, jeśli alkohol został spożyty w ciągu ostatnich 12 godzin. Nie ma tolerancji na disulfiram: im dłużej jest przyjmowany, tym silniejsze jest jego działanie. Ponieważ disulfiram jest powoli wchłaniany przez przewód pokarmowy i powoli eliminowany przez organizm, efekty mogą trwać do dwóch tygodni po pierwszym przyjęciu; w związku z tym etyka lekarska nakazuje, aby pacjenci byli w pełni poinformowani o reakcji disulfiram-alkohol.
Disulfiram nie zmniejsza głodu alkoholowego, więc głównym problemem związanym z tym lekiem jest wyjątkowo słaba zgodność. Sposoby poprawy przestrzegania zaleceń obejmują implanty podskórne, które uwalniają lek w sposób ciągły przez okres do 12 tygodni oraz nadzorowane praktyki podawania, na przykład regularne podawanie leku przez współmałżonka.
Chociaż disulfiram pozostał do końca XX wieku najpowszechniejszym lekiem farmaceutycznym na zaburzenia związane z używaniem alkoholu , dziś jest często zastępowany lub towarzyszy mu nowsze leki, przede wszystkim połączenie naltreksonu i akamprozatu , które bezpośrednio próbują zająć się procesami fizjologicznymi zachodzącymi w mózgu. z zaburzeniami używania alkoholu.
Skutki uboczne przy braku alkoholu
Najczęstszymi skutkami ubocznymi przy braku alkoholu są bóle głowy i metaliczny lub czosnkowy posmak w ustach, chociaż mogą wystąpić poważniejsze skutki uboczne. Po leczeniu disulfiramem w wątrobie powstaje tryptofil , związek chemiczny wywołujący u ludzi sen. Mniej powszechne działania niepożądane obejmują zmniejszenie libido, problemy z wątrobą, wysypkę skórną i zapalenie nerwów. Toksyczność wątroby jest rzadkim, ale potencjalnie poważnym działaniem niepożądanym, dlatego należy ściśle monitorować grupy ryzyka, np. osoby z już zaburzoną czynnością wątroby. To powiedziawszy, szacuje się, że częstość zapalenia wątroby wywołanego disulfiramem wynosi od 1 na 25 000 do 1 na 30 000 i rzadko jest to pierwotna przyczyna zaprzestania leczenia.
Zdarzały się również przypadki neurotoksyczności disulfiramu, powodujące objawy pozapiramidowe i inne. Disulfiram może powodować neuropatię w dziennych dawkach mniejszych niż zwykle zalecane 500 mg. Biopsje nerwów wykazały zwyrodnienie aksonów, a neuropatia jest trudna do odróżnienia od tej związanej z zaburzeniem używania alkoholu. Neuropatia disulfiramowa występuje po zmiennym okresie utajenia (średnio 5 do 6 miesięcy) i postępuje stopniowo. Powolna poprawa może nastąpić po zaprzestaniu stosowania leku; często w końcu następuje całkowite wyzdrowienie.
Disulfiram zaburza metabolizm kilku innych związków, w tym paracetamolu (acetaminofenu), teofiliny i kofeiny . Jednak w większości przypadków zakłócenie to jest łagodne i objawia się 20-40% wzrostem okresu półtrwania związku przy typowych dawkach disulfiramu.
Podobnie działające substancje
W medycynie określenie „działanie disulfiramu” odnosi się do niepożądanego działania konkretnego leku polegającego na wywoływaniu nieprzyjemnej nadwrażliwości na alkohol , podobnej do efektu wywołanego podawaniem disulfiramu.
Przykłady:
- Antybiotyki (nitroimidazole), np. metronidazol
- Pochodne sulfonylomocznika pierwszej generacji , np. tolbutamid i chlorpropamid
- Kilka leków cefalosporynowych , w tym cefoperazon , cefamandol i cefotetan , które zawierają ugrupowanie N-metylotiotetrazolowe
- Gryzeofulwina , doustny lek przeciwgrzybiczy
- Prokarbazyna
- Temposil lub cytrynianowy karbimid wapnia ma taką samą funkcję jak disulfiram, ale jest słabszy i bezpieczniejszy.
- Coprine , która metabolizuje do 1-aminocyklopropanolu, substancji chemicznej o takich samych efektach metabolicznych jak disulfiram. Występuje naturalnie w skądinąd jadalnym grzybie atramentowym ( Coprinopsis atramentaria ), stąd jego potoczna nazwa „zmora tipplera”. Podobne reakcje odnotowano w przypadku Clitocybe clavipes i Suillellus luridus , chociaż czynnik w tych gatunkach jest nieznany.
Historia
Syntezę disulfiramu, pierwotnie znanego jako disiarczek tetraetylotiuramu, po raz pierwszy opisano w 1881 r. Około 1900 r. został on wprowadzony do przemysłowego procesu wulkanizacji kauczuku siarką i stał się szeroko stosowany. W 1937 roku lekarz fabryki gumy w USA opublikował artykuł, w którym zauważył, że pracownicy narażeni na działanie disulfiramu mają negatywne reakcje na alkohol i mogą być używane jako lek na zaburzenia związane z używaniem alkoholu; efekty zauważono również u pracowników szwedzkiej fabryki butów gumowych.
Na początku lat 40. był testowany jako lek na świerzb , pasożytniczą infekcję skóry, a także robaki jelitowe.
Mniej więcej w tym czasie, podczas niemieckiej okupacji Danii , Erik Jacobsen i Jens Hald z duńskiej firmy farmaceutycznej Medicinalco podchwycili te badania i zaczęli badać zastosowanie disulfiramu w leczeniu pasożytów jelitowych. Firma miała grupę entuzjastycznych eksperymentatorów, którzy nazwali siebie „Batalionem Śmierci” i podczas testowania leku na sobie przypadkowo odkryli, że picie alkoholu, gdy narkotyk był jeszcze w ich ciałach, powodowało u nich lekkie choroby.
Dokonali tego odkrycia w 1945 roku i nic z nim nie zrobili aż do dwóch lat później, kiedy Jacobsen wygłosił zaimprowizowane przemówienie i wspomniał o tej pracy z własnym eksperymentem i efektach wywołujących nudności Disulframsa w połączeniu z alkoholem, które to przemówienie zostało później omówione w gazetach na skłonił ich do dalszych badań nad zastosowaniem leku w terapii opartej na reakcjach awersyjnych w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu. Ta praca obejmowała małe próby kliniczne z Olufem Martensen-Larsenem, lekarzem, który pracował z alkoholikami. Publikowali swoje prace od 1948 roku.
Chemicy z Medicinalco odkryli nową formę disulfiramu, próbując oczyścić partię zanieczyszczoną miedzią. Okazało się, że ta forma ma lepsze właściwości farmakologiczne, a firma opatentowała ją i wykorzystała tę formę do produktu, który został wprowadzony jako Antabus (później zanglicyzowany na Antabuse).
Prace te doprowadziły do wznowienia badań metabolizmu etanolu u człowieka. Wiadomo było już, że etanol jest metabolizowany głównie w wątrobie, najpierw przekształcając go w aldehyd octowy, a następnie aldehyd octowy w kwas octowy i dwutlenek węgla, ale zaangażowane enzymy nie były znane. Do 1950 roku prace doprowadziły do wiedzy, że etanol jest utleniany do aldehydu octowego przez dehydrogenazę alkoholową, a aldehyd octowy jest utleniany do kwasu octowego przez dehydrogenazę aldehydową (ALDH), a disulfiram działa poprzez hamowanie ALDH, co prowadzi do gromadzenia się aldehydu octowego, co powoduje negatywne skutki w ciele.
Lek został po raz pierwszy wprowadzony na rynek w Danii, a od 2008 r. Dania jest krajem, w którym jest najczęściej przepisywany. Został zatwierdzony przez FDA w 1951 roku. FDA później zatwierdziła inne leki do leczenia zaburzeń związanych z używaniem alkoholu, a mianowicie naltrekson w 1994 roku i akamprozat w 2004 roku.
Nowotwór
Gdy disulfiram tworzy kompleksy z metalami ( kompleksy ditiokarbaminianowe ), jest inhibitorem proteasomu i od 2016 roku był badany w eksperymentach in vitro , na modelach zwierzęcych i małych badaniach klinicznych jako możliwe leczenie przerzutów do wątroby, czerniaka przerzutowego, glejaka wielopostaciowego, - drobnokomórkowy rak płuc i rak prostaty. Przeprowadzono różne badania kliniczne środków zubożających miedź.
Infekcje pasożytnicze
W organizmie disulfiram jest szybko metabolizowany do dietyloditiokarbaminianu (ditiokarb), który wiąże się z jonami metali, takimi jak cynk lub miedź, tworząc dietyloditiokarbaminian cynku lub miedzi (ditiokarb cynku lub miedzi). Metabolit disulfiramu, dietyloditiokarbaminian cynku (cynk-ditiokarb), jest niezwykle silny w walce z pasożytem Entamoeba histolytica wywołującym biegunkę i ropień wątroby i może być aktywny przeciwko innym śmiertelnym pasożytom.
HIV
Disulfiram został również zidentyfikowany przez systematyczne wysokowydajne badania przesiewowe jako potencjalny czynnik odwracający latencję wirusa HIV (LRA). Reaktywacja utajonego zakażenia HIV u pacjentów jest częścią strategii badawczej znanej jako „wstrząs i zabij”, która może zmniejszyć lub wyeliminować rezerwuar HIV. W niedawnych badaniach II fazy z eskalacją dawki u pacjentów z HIV, którzy są kontrolowani za pomocą terapii przeciwretrowirusowej , zaobserwowano wzrost niezwiązanego z komórkami niezwiązanego RNA HIV wraz ze wzrostem ekspozycji na disulfiram i jego metabolity. Disulfiram jest również badany w połączeniu z worinostatem , innym badanym środkiem odwracającym latencję, w leczeniu HIV.
COVID-19
Wykazano, że disulfiram hamuje proteazy podobne do papainy MERS-CoV i SARS-CoV . Został zbadany w małym, niejednoznacznym retrospektywnym badaniu obserwacyjnym pod kątem jego wpływu na objawy COVID-19 i jest obecnie w fazie 2 badań klinicznych.
Bezpieczeństwo pracy
Chociaż Occupational Safety and Health Administration (OSHA) w USA nie ustaliła dopuszczalnego limitu ekspozycji (PEL) dla disulfiramu w miejscu pracy, National Institute for Occupational Safety and Health ustalił zalecany limit ekspozycji (REL) na 2 mg/ m 3 i zalecił, aby pracownicy unikali jednoczesnego narażenia na dibromek etylenu .
Zobacz też
- Inky cap , gatunek grzyba , który wytwarza związek kopryny , który po spożyciu zachowuje się podobnie do disulfiramu .
- Tiram
Bibliografia
Zewnętrzne linki
- „Disulfiram” . Portal informacyjny o narkotykach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- Toksyczność, Grzyb - Disulfiramlike Toksyny w eMedicine
- CDC — Kieszonkowy przewodnik NIOSH po zagrożeniach chemicznych