Uraz reperfuzyjny - Reperfusion injury

Klasyfikacja	D MeSH : D015427 ;
Zasoby zewnętrzne	Scholia : Q1413991 ;

Uraz reperfuzyjny
Uraz reperfuzyjny
Inne nazwy	Zniewaga reperfuzyjna
Specjalność	Kardiologia

Uszkodzenie reperfuzyjne , czasami nazywane uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym ( IRI ) lub uszkodzeniem reoksygenacyjnym , to uszkodzenie tkanki spowodowane przywróceniem dopływu krwi do tkanki ( re + perfuzja ) po okresie niedokrwienia lub braku tlenu (niedotlenienie lub niedotlenienie ). Brak tlenu i składników odżywczych we krwi w okresie niedokrwienia stwarza stan, w którym przywrócenie krążenia powoduje stan zapalny i uszkodzenia oksydacyjne poprzez wywołanie stresu oksydacyjnego, a nie (lub wraz z) przywrócenie normalnego funkcjonowania.

Uszkodzenie reperfuzyjne różni się od zespołu hiperperfuzji mózgowej (czasami nazywanego „zespołem reperfuzyjnym”), stanu nieprawidłowego rozszerzenia naczyń mózgowych.

Mechanizmy

Reperfuzja niedokrwionych tkanek jest często związana z uszkodzeniem mikrokrążenia, szczególnie ze względu na zwiększoną przepuszczalność naczyń włosowatych i tętniczek, co prowadzi do zwiększenia dyfuzji i filtracji płynów przez tkanki. Aktywowane komórki śródbłonka wytwarzają więcej reaktywnych form tlenu, ale mniej tlenku azotu po reperfuzji, a brak równowagi skutkuje późniejszą odpowiedzią zapalną. Odpowiedź zapalna jest częściowo odpowiedzialna za uszkodzenie uszkodzenia reperfuzyjnego. Białe krwinki , przenoszone do obszaru przez nowo powracającą krew, w odpowiedzi na uszkodzenie tkanki uwalniają wiele czynników zapalnych, takich jak interleukiny, a także wolne rodniki . Przywrócony przepływ krwi ponownie wprowadza do komórek tlen , który uszkadza białka komórkowe , DNA i błonę plazmatyczną . Uszkodzenie błony komórkowej może z kolei spowodować uwolnienie większej ilości wolnych rodników. Takie reaktywne formy mogą również działać pośrednio w sygnalizacji redoks, aby włączyć apoptozę . Białe krwinki mogą również wiązać się ze śródbłonkiem małych naczyń włosowatych , blokując je i prowadząc do większego niedokrwienia. Inna hipoteza brzmiałaby, że normalnie tkanki zawierają zmiatacze wolnych rodników, aby uniknąć uszkodzenia przez utlenianie substancji normalnie zawartych we krwi. Tkanka niedokrwienna miałaby zmniejszoną funkcję tych zmiataczy z powodu uszkodzenia komórek. Po przywróceniu przepływu krwi, cząsteczki tlenu zawarte we krwi uszkodzą niedokrwioną tkankę, ponieważ funkcja zmiataczy jest zmniejszona.

Uszkodzenia reperfuzyjne odgrywają ważną rolę w biochemii hipoksji uszkodzenia mózgu w udarze . Podobne procesy niewydolności są zaangażowane w niewydolność mózgu po odwróceniu zatrzymania krążenia ; kontrola tych procesów jest przedmiotem prowadzonych badań. Powtarzające się napady niedokrwienia i reperfuzji urazu również są uważane za czynnik prowadzący do powstawania i braku leczyć z ran przewlekłych , takich jak odleżyny i owrzodzeniem stopy . Ciągłe ciśnienie ogranicza dopływ krwi i powoduje niedokrwienie, a stan zapalny występuje podczas reperfuzji. Ponieważ proces ten się powtarza, ostatecznie uszkadza tkankę na tyle, aby spowodować ranę .

Główną przyczyną ostrej fazy uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego jest pozbawienie tlenu, a co za tym idzie zatrzymanie wytwarzania ATP (waluta energii komórkowej) przez fosforylację oksydacyjną mitochondriów . Po uszkodzeniu tkanek z powodu ogólnego deficytu energii podczas niedokrwienia następuje reperfuzja (wzrost poziomu tlenu), gdy uszkodzenie jest nasilone. Uważa się, że kompleks mitochondrialny I jest najbardziej wrażliwym enzymem na niedokrwienie/reperfuzję tkanek, ale mechanizm uszkodzenia jest inny w różnych tkankach. Na przykład w uszkodzeniu niedokrwiennym/reperfuzyjnym mózgu pośredniczy inaktywacja zależna od kompleksu I redoks. Stwierdzono, że brak tlenu prowadzi do stanów, w których kompleks mitochondrialny I traci swój naturalny kofaktor, mononukleotyd flawiny (FMN) i staje się nieaktywny. W obecności tlenu enzym katalizuje fizjologiczną reakcję utleniania NADH przez ubichinon , dostarczając elektrony w dół łańcucha oddechowego (kompleksy III i IV). Niedokrwienie prowadzi do dramatycznego wzrostu poziomu bursztynianu . W obecności bursztynianu mitochondria katalizują odwrotny transfer elektronów, tak że część elektronów z bursztynianu jest skierowana w górę do FMN kompleksu I. Odwrotne przeniesienie elektronów powoduje redukcję FMN kompleksu I, wzrost wytwarzania ROS, a następnie utratę zredukowanego kofaktor (FMNH ₂ ) i upośledzenie produkcji energii w mitochondriach. Utratę FMN w wyniku uszkodzenia kompleksu I i I/R można złagodzić przez podanie prekursora FMN, ryboflawiny.

W przypadku długotrwałego niedokrwienia (60 minut lub więcej), hipoksantyna powstaje jako produkt rozpadu metabolizmu ATP . Enzym dehydrogenaza ksantynowa działa odwrotnie, czyli jako oksydaza ksantynowa w wyniku większej dostępności tlenu. To utlenianie powoduje przekształcenie tlenu cząsteczkowego w wysoce reaktywne rodniki ponadtlenkowe i hydroksylowe . Oksydaza ksantynowa wytwarza również kwas moczowy , który może działać zarówno jako prooksydant, jak i wymiatacz reaktywnych form, takich jak nadtlenoazotyn. Nadmiar tlenku azotu wytworzony podczas reperfuzji reaguje z ponadtlenkiem, wytwarzając silny reaktywny nadtlenek azotynu . Takie rodniki i reaktywne formy tlenu atakują lipidy błony komórkowej, białka i glikozaminoglikany, powodując dalsze uszkodzenia. Mogą również inicjować określone procesy biologiczne poprzez sygnalizację redoks .

Reperfuzja może powodować hiperkaliemię .

Uszkodzenie reperfuzyjne jest głównym problemem w chirurgii transplantacji wątroby .

Leczenie

Natywne zapisy aktywności skurczowej lewej komory wyizolowanego serca szczura perfundowanego techniką Langendorffa . Krzywa A – kurczliwość serca jest znacznie obniżona po niedokrwieniu – reperfuzji. Krzywa B – zestaw krótkich epizodów niedokrwiennych ( prekondycjonowanie niedokrwienne ) przed przedłużonym niedokrwieniem zapewnia funkcjonalną regenerację czynności skurczowej serca podczas reperfuzji.

Badanie zaciskania krzyżowego aorty , powszechnie stosowanej procedury w kardiochirurgii , wykazało duże potencjalne korzyści w toku dalszych badań.

hipotermia terapeutyczna

Intrygujący obszar badań pokazuje zdolność obniżania temperatury ciała do ograniczania urazów niedokrwiennych. Procedura ta nazywana jest hipotermią terapeutyczną i jak wykazano w wielu dużych, randomizowanych badaniach wysokiej jakości, znacząco poprawia przeżywalność i zmniejsza uszkodzenia mózgu po zamartwicy urodzeniowej u noworodków, prawie podwajając szanse na normalne przeżycie. Aby zapoznać się z pełnym przeglądem, patrz Terapia hipotermii w encefalopatii noworodków .

Jednak efekt terapeutyczny hipotermii nie ogranicza się do metabolizmu i stabilności błony. Inna szkoła myśli skupia się na zdolności hipotermii do zapobiegania urazom, które pojawiają się po powrocie krążenia do mózgu, lub tak zwanym urazom reperfuzyjnym . W rzeczywistości osoba cierpiąca na uraz niedokrwienny nadal cierpi z powodu urazów długo po przywróceniu krążenia. U szczurów wykazano, że neurony często umierają pełne 24 godziny po powrocie przepływu krwi. Niektórzy uważają, że ta opóźniona reakcja wynika z różnych zapalnych odpowiedzi immunologicznych, które występują podczas reperfuzji. Te reakcje zapalne powodują ciśnienie wewnątrzczaszkowe, ciśnienie, które prowadzi do uszkodzenia komórek, aw niektórych sytuacjach do śmierci komórki. Wykazano, że hipotermia pomaga zmniejszyć ciśnienie śródczaszkowe, a zatem minimalizuje szkodliwy wpływ zapalnych odpowiedzi immunologicznych pacjenta podczas reperfuzji. Poza tym reperfuzja zwiększa również produkcję wolnych rodników. Wykazano, że również hipotermia minimalizuje wytwarzanie przez pacjenta śmiercionośnych wolnych rodników podczas reperfuzji. Obecnie wielu podejrzewa, że hipotermia poprawia wyniki pacjentów po zablokowaniu przepływu krwi do mózgu, ponieważ hipotermia zmniejsza zarówno ciśnienie śródczaszkowe, jak i wytwarzanie wolnych rodników.

Obróbka siarkowodorem

Istnieją pewne wstępne badania na myszach, które wydają się wskazywać, że leczenie siarkowodorem (H ₂ S) może mieć działanie ochronne przed uszkodzeniem reperfuzyjnym.

Cyklosporyna

Oprócz dobrze znanych właściwości immunosupresyjnych, jednorazowe podanie cyklosporyny w czasie przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) zapewnia 40-procentową redukcję rozmiaru zawału w małym badaniu sprawdzającym słuszność koncepcji na ludziach. z uszkodzeniem reperfuzyjnym opublikowanym w The New England Journal of Medicine w 2008 roku.

W badaniach potwierdzono, że cyklosporyna hamuje działanie cyklofiliny D, białka, które jest indukowane przez nadmierny wewnątrzkomórkowy przepływ wapnia do interakcji z innymi składnikami porów i pomaga w otwarciu porów MPT. Wykazano, że hamowanie cyklofiliny D zapobiega otwieraniu się porów MPT i chroni mitochondria oraz produkcję energii komórkowej przed nadmiernym napływem wapnia.

Jednak badania CIRCUS i CYCLE (opublikowane odpowiednio we wrześniu 2015 r. i lutym 2016 r.) dotyczyły zastosowania cyklosporyny jako jednorazowej dawki dożylnej podawanej tuż przed terapią perfuzyjną (PCI). W obu badaniach stwierdzono, że nie ma statystycznej różnicy w wynikach po podaniu cyklosporyny. Badania trwają.

Reperfuzja prowadzi do braku równowagi biochemicznej w komórce, co prowadzi do śmierci komórki i zwiększenia rozmiaru zawału. Dokładniej, przeładowanie wapniem i nadmierne wytwarzanie reaktywnych form tlenu w pierwszych kilku minut po zbiorze reperfuzji kaskadę zmiany biochemiczne, które powodują otwarcie tzw mitochondrialnego przejścia porów (MPT porów) w mitochondrialnym membranowego serca komórki.

Otwarcie porów MPT prowadzi do napływu wody do mitochondriów, powodując dysfunkcję i zapaść mitochondriów. Po załamaniu wapń jest następnie uwalniany, aby przytłoczyć kolejne mitochondria w kaskadowej serii zdarzeń, które powodują, że produkcja energii mitochondrialnej wspierająca komórkę jest zmniejszona lub całkowicie zatrzymana. Zaprzestanie produkcji energii powoduje śmierć komórki. Ochrona mitochondriów jest realną strategią kardioprotekcyjną.

W 2008 roku artykuł wstępny w New England Journal of Medicine wezwał do przeprowadzenia dalszych badań w celu ustalenia, czy cyklosporyna może stać się lekiem łagodzącym uszkodzenia reperfuzyjne poprzez ochronę mitochondriów. W tym celu w 2011 r. naukowcy zaangażowani w pierwotne badanie NEJM z 2008 r. rozpoczęli badanie kliniczne III fazy urazu reperfuzyjnego u 1000 pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w ośrodkach w całej Europie. Wyniki tego badania zostały ogłoszone w 2015 roku i wskazują, że „dożylna cyklosporyna nie przyniosła lepszych wyników klinicznych niż placebo i nie zapobiegła niekorzystnej przebudowie lewej komory po 1 roku”. Ten sam proces niszczenia mitochondriów poprzez otwarcie porów MPT przyczynia się do znacznego pogorszenia urazowych uszkodzeń mózgu . Cyklosporyna jest obecnie w fazie II/III (adaptacyjnego) badania klinicznego w Europie w celu określenia jej zdolności do łagodzenia uszkodzeń komórek neuronalnych w urazowym uszkodzeniu mózgu.

TRO40303

TRO40303 to nowy związek kardioprotekcyjny, który, jak wykazano, hamuje pory MPT i zmniejsza rozmiar zawału po niedokrwieniu-reperfuzji. Został opracowany przez firmę Trophos i obecnie znajduje się w fazie I badań klinicznych .

Terapia komórkami macierzystymi

Ostatnie badania sugerują możliwy korzystny wpływ mezenchymalnych komórek macierzystych na uszkodzenie reperfuzyjne serca i nerek.

Dysmutaza ponadtlenkowa

Dysmutaza ponadtlenkowa jest skutecznym enzymem antyoksydacyjnym, który przekształca aniony ponadtlenkowe w wodę i nadtlenek wodoru. Ostatnie badania wykazały znaczące efekty terapeutyczne w przedklinicznych modelach uszkodzenia reperfuzyjnego po udarze niedokrwiennym.

Metformina

Seria badań z 2009 roku opublikowana w Journal of Cardiovascular Pharmacology sugeruje, że metformina może zapobiegać uszkodzeniom reperfuzyjnym serca poprzez hamowanie kompleksu mitochondrialnego I i otwieranie porów MPT oraz u szczurów.

Ryboflawina

W noworodkowym modelu niedokrwienia/reperfuzji mózgu in vivo uszkodzenie tkanki można złagodzić przez podanie prekursora FMN, ryboflawiny, która zapobiega inaktywacji mitochondrialnego kompleksu I.

Kannabinoidy

W artykule opublikowanym w 2012 roku wskazują, że syntetyczny analog phytocannabinoid tetrahydrokannabiwarin (THCV) Δ ⁸ -Tetrahydrocannabivarin (Δ ⁸ -THCV) i jego metabolitów 11-OH-Δ ⁸ -THCV, zapobiega wątrobowej niedokrwienie zranienia / reperfuzję zmniejszania stresu oksydacyjnego i reakcje zapalne poprzez receptory kannabinoidowe CB2, a tym samym zmniejszają uszkodzenia tkanek i stany zapalne, działając ochronnie przed uszkodzeniem wątroby. Wstępna obróbka za pomocą CB2, antagonistę receptorów osłabione działanie ochronne hemibursztynianu ⁸ -THCV, natomiast CB1 antagonista tendencję do zwiększenia się.

Wcześniejsze badanie opublikowane w 2011 r. wykazało, że kannabidiol (CBD) chroni również przed uszkodzeniem niedokrwiennym/reperfuzyjnym wątroby poprzez osłabienie sygnalizacji zapalnej i odpowiedzi stresu oksydacyjnego i azotanowego , a tym samym śmierci komórek i uszkodzenia tkanek , ale niezależnie od klasycznych receptorów CB1 i CB2.

Ochrona reperfuzyjna w hibernatorach obowiązkowych

Obowiązkowe hibernators takie jak wiewiórki ziemi wykazują odporność na niedokrwienie / reperfuzji (l / R) w uszkodzenia wątroby, serca i jelita cienkiego w okresie uśpienia, gdy nie jest przejście z metabolizmem węglowodanów na metabolizm lipidów dla komórek zaopatrzenia w energię. Ten przełącznik metaboliczny ogranicza metabolizm beztlenowy i tworzenie mleczanu , zwiastun złego rokowania i niewydolności wielonarządowej (MOF) po urazie I/R. Ponadto wzrost metabolizmu lipidów generuje ciała ketonowe i aktywuje receptory aktywowane proliferacją peroksysomów (PPAR), z których oba okazały się chronić przed uszkodzeniem I/R.

Languages

In other projects