Czynnik transkrypcyjny AP-1 - AP-1 transcription factor
| Białka AP-1 (Fos, ATF, JDP) | |
|---|---|
| Identyfikatory | |
| Symbol | AP-1 |
| InterPro | IPR000837 |
| Współczynnik transkrypcji Jun | |
|---|---|
| Identyfikatory | |
| Symbol | Leuzip_Jun |
| InterPro | IPR002112 |
Białko aktywujące 1 (AP-1) jest czynnikiem transkrypcyjnym, który reguluje ekspresję genów w odpowiedzi na różne bodźce, w tym cytokiny , czynniki wzrostu , stres oraz infekcje bakteryjne i wirusowe. AP-1 kontroluje szereg procesów komórkowych, w tym różnicowanie , proliferację i apoptozę . Struktura AP-1 jest heterodimerem złożonym z białek należących do rodzin c-Fos , c-Jun , ATF i JDP .
Historia
AP-1 po raz pierwszy odkryto jako aktywowany przez TPA czynnik transkrypcyjny, który wiązał się z elementem cis-regulatorowym ludzkiego promotora metalotioneiny IIa ( hMTIIa ) i SV40 . Miejsce wiązania AP-1 zidentyfikowano jako element odpowiedzi (TRE) 12-O-tetradekanoiloforbolo-13-octan ( TPA ) z sekwencją konsensusową 5'-TGA G/C TCA-3'. AP-1 podjednostki czerwca zidentyfikowano jako nowe onkoproteina od ptasiego wirusa mięsaka , i FOS-associated protein p39 zidentyfikowano jako transkryptu genu komórkowego jun. Fos został po raz pierwszy wyizolowany jako homolog komórkowy dwóch wirusowych onkogenów v-fos, z których oba wywołują kostniakomięsaka u myszy i szczurów. Od czasu odkrycia stwierdzono, że AP-1 jest powiązany z licznymi procesami regulacyjnymi i fizjologicznymi, a nowe zależności są nadal badane.
Struktura
Czynnik transkrypcyjny AP-1 składa się poprzez dimeryzację charakterystycznej domeny bZIP ( zamek leucynowy regionu podstawowego ) w podjednostkach Fos i Jun . Typowa domena bZIP składa się z regionu „ zamka leucynowego ” i „regionu podstawowego”. Zamek leucynowy odpowiada za dimeryzację podjednostek białkowych Jun i Fos . Ten motyw strukturalny skręca dwie alfa-helikalne domeny białkowe w „ skręconą cewkę ”, charakteryzującą się okresowością 3,5 reszt na obrót i powtarzalnymi leucynami pojawiającymi się na co siódmej pozycji łańcucha polipeptydowego . Ze względu na sekwencję aminokwasową i okresowość helis, leucynowe łańcuchy boczne są ułożone wzdłuż jednej strony helisy α i tworzą hydrofobową powierzchnię, która moduluje dimeryzację. Reszty hydrofobowe oprócz leucyny również tworzą charakterystyczne 3-4 powtórzenia α helis biorących udział w oddziaływaniach „zwiniętych zwojów” i przyczyniają się do hydrofobowego upakowania, które napędza dimeryzację. Razem ta hydrofobowa powierzchnia utrzymuje razem dwie podjednostki.
Podstawowy region domeny bZIP znajduje się tuż przed suwakiem leucynowym i zawiera dodatnio naładowane reszty. Region ten oddziałuje z docelowymi miejscami DNA . Oprócz „zamka leucynowego” i „regionu podstawowego”, które są ważne dla dimeryzacji i wiązania DNA, białko c-jun zawiera trzy krótkie regiony, które składają się z klastrów ujemnie naładowanych aminokwasów w jego N-końcowej połowie, które są ważne dla aktywacji transkrypcji in vivo.
Dimeryzacja zachodzi między produktami protoonkogenów c-jun i c-fos i jest wymagana do wiązania DNA. Białka Jun mogą tworzyć zarówno homo, jak i heterodimery, a zatem są zdolne do samodzielnego wiązania się z DNA. Jednak białka Fos nie ulegają dimeryzacji ze sobą i dlatego mogą wiązać się z DNA tylko po związaniu z Jun. Heterodimer Jun-Fos jest bardziej stabilny i ma wyższą aktywność wiązania DNA niż homodimery Jun.
Funkcjonować
Wykazano, że czynnik transkrypcyjny AP-1 bierze udział w wielu procesach komórkowych, w tym wzroście , różnicowaniu i apoptozie komórek . Aktywność AP-1 jest często regulowana przez modyfikacje potranslacyjne , skład dimerów wiążących DNA i interakcję z różnymi partnerami wiążącymi. Czynniki transkrypcyjne AP-1 są również związane z licznymi funkcjami fizjologicznymi, zwłaszcza w określaniu długości życia organizmów i regeneracji tkanek . Poniżej przedstawiono niektóre inne ważne funkcje i role biologiczne, w które wykazano, że czynniki transkrypcyjne AP-1 są zaangażowane.
Wzrost, proliferacja i starzenie się komórek
Wykazano, że czynnik transkrypcyjny AP-1 odgrywa liczne role we wzroście i proliferacji komórek. W szczególności c-Fos i c-Jun wydają się być głównymi graczami w tych procesach. Wykazano, że C-jun jest niezbędny do proliferacji fibroblastów , a poziomy obu podjednostek AP-1 wykazują ekspresję powyżej poziomu podstawowego podczas podziału komórkowego . Wykazano również, że C-fos zwiększa ekspresję w odpowiedzi na wprowadzenie czynników wzrostu do komórki, co dodatkowo wspiera jego sugerowane zaangażowanie w cykl komórkowy. Wykazano , że wszystkie czynniki wzrostu TGF alfa , TGF beta i IL2 stymulują c-Fos, a tym samym stymulują proliferację komórkową poprzez aktywację AP-1.
Starzenie się komórek zostało zidentyfikowane jako „dynamiczny i odwracalny proces regulowany przez (nie)aktywację z góry określonego krajobrazu wzmacniaczy kontrolowanego przez pionierski czynnik transkrypcyjny AP-1”, który „definiuje zasady organizacyjne sieci czynników transkrypcyjnych, które napędzają program transkrypcyjny starzejących się komórek”.
Różnicowanie komórkowe
Transkrypcja AP-1 jest głęboko zaangażowana w modulację ekspresji genów . Zmiany w ekspresji genów komórkowych w inicjacji syntezy DNA i tworzenie zróżnicowanych pochodnych mogą prowadzić do różnicowania komórek . Wykazano, że AP-1 bierze udział w różnicowaniu komórek w kilku systemach. Na przykład, tworząc stabilne heterodimery z c-Jun, region bZIP c-Fos zwiększa wiązanie c-Jun z docelowymi genami, których aktywacja jest zaangażowana w różnicowanie fibroblastów zarodków kurzych (CEF).
Apoptoza
Czynnik transkrypcyjny AP-1 jest powiązany z szerokim zakresem interakcji związanych z apoptozą . Aktywność AP-1 jest indukowana przez liczne czynniki macierzy zewnątrzkomórkowej i czynniki genotoksyczne , co sugeruje udział w programowanej śmierci komórki . Wiele z tych bodźców aktywuje N-końcowe kinazy c-Jun (JNK), co prowadzi do fosforylacji białek Jun i zwiększonej aktywności transkrypcyjnej genów zależnych od AP-1. Wzrost poziomu białek Jun i Fos oraz aktywności JNK odnotowano w scenariuszach, w których komórki przechodzą apoptozę. Na przykład inaktywowane komórki c-Jun-ER wykazują prawidłową morfologię, podczas gdy aktywowane komórki c-Jun-ER wykazują apoptozę.
Regulacja AP-1
Podwyższone poziomy AP-1 prowadzą do zwiększonej transaktywacji ekspresji genu docelowego. Regulacja aktywności AP-1 jest zatem krytyczna dla funkcji komórki i zachodzi poprzez specyficzne interakcje kontrolowane przez skład dimerów, zdarzenia transkrypcyjne i posttranslacyjne oraz interakcje z białkami pomocniczymi.
Funkcje AP-1 są w dużym stopniu zależne od konkretnych podjednostek Fos i Jun przyczyniających się do powstawania dimerów AP-1. Wynik aktywacji AP-1 zależy od złożonych wzorów kombinatorycznych dimerów składowych AP-1. Kompleks AP-1 wiąże się z palindromowym motywem DNA (5'-TGA G/C TCA-3'), aby regulować ekspresję genu, ale specyficzność zależy od składu dimeru podjednostki bZIP.
Znaczenie fizjologiczne
Wykazano, że czynnik transkrypcyjny AP-1 jest zaangażowany w fizjologię skóry, w szczególności w regenerację tkanek . Proces metabolizmu skóry jest inicjowany sygnałami, które powodują różnicowanie się niezróżnicowanych komórek proliferacyjnych. Zatem aktywność podjednostek AP-1 w odpowiedzi na sygnały zewnątrzkomórkowe może być modyfikowana w warunkach, w których równowaga proliferacji i różnicowania keratynocytów musi być szybko i czasowo zmieniona. Wykazano również, że czynnik transkrypcyjny AP-1 bierze udział we wzroście komórek raka piersi poprzez wiele mechanizmów, w tym regulację cykliny D1 , czynników E2F i ich genów docelowych. c-Jun, która jest jedną z podjednostek AP-1, reguluje wzrost komórek raka piersi. Aktywowany c-Jun jest wyrażany głównie na froncie inwazyjnym w raku piersi i jest związany z proliferacją komórek piersi. Ze względu na funkcje regulacyjne AP-1 w komórkach nowotworowych, modulacja AP-1 jest badana jako potencjalna strategia zapobiegania i leczenia raka.