Benzhydrokodon - Benzhydrocodone
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | KP201 |
| Drogi administracji |
Doustny |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 25 H 25 N O 4 |
| Masa cząsteczkowa | 403,478 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Benzhydrocodone ( INN ) (zawartych od benz esanu metylu - hydrokodonu ) jest opioidowy prolekiem z morfinan klasy . Jego struktura chemiczna składa się z hydrokodonu sprzężonego z kwasem benzoesowym . Sam benzhydrokodon jest nieaktywny i działa jako prolek hydrokodonu po rozszczepieniu benzoesanowej części cząsteczki.
Został zaprojektowany jako opioidowy lek przeciwbólowy o niskim prawdopodobieństwie użycia rekreacyjnego .
Stworzony przez Kempharm, Inc., firmę biofarmaceutyczną z Coralville w stanie Iowa, prezes i dyrektor generalny Travis Mickle, wierzy, że molekularne podejście do odstraszania nadużyć może być skuteczniejsze niż wiele metod opartych na formulacjach.
Po zatwierdzeniu Apadaz otrzymał etykietę, która podkreślała wszystkie istotne aspekty leku, w tym niższy profil nadużywania w porównaniu z tradycyjnym hydrokodonem-acetaminofenem. Oznakowanie wykazało kilka elementów potwierdzających niższy profil nadużywania niż tradycyjny hydrokodon-acetaminofen; mianowicie, mniejsze polubienie narkotyków w ciągu pierwszych dwóch godzin po nadużyciu donosowym (wciąganie), a konwersja benzhydrokodonu do hydrokodonu in vitro jest „trudnym procesem” – przy czym benzhydrokodon jest trudniejszym lekiem do nadużywania zgodnie z dokumentami adcom FDA Apadaz .
Zatwierdzenie FDA
Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła benzhydrokodon i acetaminofen (Apadaz) do krótkotrwałego (nie dłużej niż 14 dni) leczenia ostrego bólu na tyle silnego, że wymaga opioidowego środka przeciwbólowego i gdy alternatywne metody leczenia są niewystarczające.
Farmakologia kliniczna
Benzhydrocodone jest prolekiem hydrokodonu. Hydrokodon jest pełnym agonistą receptorów opioidowych o wyższym powinowactwie do receptora opioidowego mi. Hydrokodon po związaniu daje efekt przeciwbólowy bez sufitu. Dokładny mechanizm analgezji nie jest znany. Paracetamol jest nieopioidowym, niesalicylanowym środkiem przeciwbólowym. Specyficzny mechanizm analgezji nie został określony.
Efekty
Hydrokodon powoduje depresję oddechową i zwężenie źrenic. Hydrokodon zmniejsza motorykę przewodu pokarmowego (GI) poprzez zwiększenie napięcia mięśni gładkich i zmniejszenie skurczów propulsywnych, które mogą powodować zaparcia.
Hydrokodon powoduje rozszerzenie naczyń obwodowych, co może powodować niedociśnienie i omdlenia. Rozszerzenie naczyń krwionośnych w połączeniu z uwalnianiem histaminy może powodować świąd, pocenie się i zaczerwienienie.
Hydrokodon, podobnie jak inne opioidy, stymuluje wydzielanie prolaktyny, hormonu wzrostu (GH), insuliny i glukagonu. I odwrotnie, hydrokodon hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), kortyzolu i hormonu luteinizującego (LH). Przewlekłe stosowanie hydrokodonu może prowadzić do niedoboru androgenów, co może skutkować niskim libido, impotencją, zaburzeniami erekcji, brakiem miesiączki lub bezpłodnością.
Stosowanie hydrokodonu może osłabiać układ odpornościowy.
Farmakokinetyka
Badania biorównoważności wykazały, że benzohydrokodon/APAP jest biorównoważny z innymi produktami złożonymi zawierającymi hydrokodon o natychmiastowym uwalnianiu, takimi jak 7,5 mg hydrokodonu/200 mg ibuprofenu (Vicoprofen) i 7,5 mg hydrokodonu/325 mg acetaminofenu (Norco).
Benzhydrokodon jest metabolizowany do hydrokodonu przez enzymy jelitowe. Hydrokodon może ulegać O-demetylacji przez CYP2D6, N-demetylacji przez CYP3A4 i 6-keto redukcji. O-metylacja hydrokodonu wytwarza hydromorfon, silny opioid. Paracetamol jest metabolizowany w wątrobie poprzez sprzęganie z glukuronidami, sprzęganie z siarczanami lub utlenianie. Szlak utleniania zależny od CYP450 (CYP1A2, CYP2E1 i CYP3A4) wytwarza reaktywny metabolit, który sprzęga się z glutationem. Koniugat glutationu jest następnie metabolizowany do koniugatów cysteiny i kwasu merkapturowego.
Hydrokodon jest wydalany głównie z moczem. Średni okres półtrwania hydrokodonu wynosi 4,5 godziny. Metabolity paracetamolu są również wydalane z moczem. Średni okres półtrwania paracetamolu wynosi od 2 do 3 godzin u dorosłych.
Ostrzeżenia w ramkach
Benzhydrokodon/APAP może potencjalnie uzależniać, a także nadużywać i nadużywać, co może skutkować przedawkowaniem i śmiercią. Może wystąpić poważna, zagrażająca życiu lub śmiertelna depresja oddechowa. Przypadkowe spożycie może spowodować śmiertelne przedawkowanie hydrokodonu. Hydrokodon może powodować zespół odstawienia opioidów u noworodków, gdy jest przyjmowany w czasie ciąży. Benzhydrocodone/APAP zawiera paracetamol, który w dużych dawkach (>4000 mg dziennie u zdrowych osób dorosłych) może powodować ostrą niewydolność wątroby. Stosowanie benzhydrokodonu/APAP z inhibitorami CYP3A4 może spowodować śmiertelne przedawkowanie hydrokodonu. Stosowanie benzhydrokodonu/APAP z benzodiazepinami lub innymi depresantami ośrodkowego układu nerwowego może powodować uspokojenie, depresję oddechową, śpiączkę lub śmierć. Benzhydrokodon jest substancją kontrolowaną według schematu II. Podobnie jak inne opioidy, benzhydrokodon może być nadużywany. Przewlekłe stosowanie benzhydrokodonu może prowadzić do rozwoju tolerancji i uzależnienia fizycznego. Objawy odstawienia mogą wystąpić po nagłym odstawieniu lub szybkim zmniejszaniu dawki benzhydrokodonu.
Zdarzenia niepożądane
Bezpieczeństwo benzhydrokodonu/APAP oceniano łącznie na 200 zdrowych osobach dorosłych w sześciu badaniach I fazy. Osobnicy otrzymali co najmniej jedną doustną dawkę benzhydrokodonu/APAP. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi w tych badaniach były nudności (21,5%), senność (18,5%), wymioty (13,0%), zaparcia (12,0%), świąd (11,5%), zawroty głowy (7,5%) i ból głowy (6,0%) .
Stosowanie benzhydrokodonu/APAP z lekami serotoninergicznymi może powodować zespół serotoninowy. Mieszane agonistyczne/antagonistyczne i częściowe agonisty opioidów mogą osłabiać działanie przeciwbólowe benzhydrokodonu/APAP lub powodować objawy odstawienia. MAOI mogą nasilać działanie benzhydrokodonu/APAP.
Przeciwwskazania
Benzhydrokodon/APAP jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaczną depresją oddechową, astmą oskrzelową w warunkach niemonitorowanych, znaną lub podejrzewaną niedrożnością przewodu pokarmowego (w tym porażenną niedrożnością jelit). Jest również przeciwwskazany u pacjentów, u których wystąpiła nadwrażliwość na hydrokodon, paracetamol lub jakikolwiek inny składnik preparatu.
Stosowanie w określonych populacjach
Hydrokodon może powodować zespół odstawienia opioidów u noworodków, gdy jest przyjmowany w czasie ciąży. Badania reprodukcyjne i rozwojowe paracetamolu u szczurów i myszy wykazały toksyczne działanie na płód, martwicę wątroby i nerek u ciężarnych szczurów i płodu, opóźnienie wzrostu i zmniejszoną zdolność rozrodczą potomstwa. Hydrokodon i paracetamol są obecne w mleku matki. Przewlekłe stosowanie opioidów może powodować niepłodność. Bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w wieku powyżej 65 lat mogą mieć zwiększoną wrażliwość na hydrokodon. Benzhydrokodon/APAP jest wydalany głównie przez nerki; dlatego pacjenci geriatryczni z zaburzeniami czynności nerek mogą odczuwać więcej działań niepożądanych. Nie ustalono wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę benzhydrokodonu/APAP. Nie ustalono wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę benzhydrokodonu/APAP.
Dawkowanie i sposób podawania
Każda tabletka benzhydrokodonu/APAP o natychmiastowym uwalnianiu zawiera 6,12 mg benzhydrokodonu (co odpowiada 6,67 mg chlorowodorku benzhydrokodonu) i 325 mg acetaminofenu. Tabletki są białe, w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „KP201” po jednej stronie. Dawkowanie należy rozpocząć od jednej do dwóch tabletek co cztery do sześciu godzin, w zależności od potrzeb w przypadku bólu. Dawka nie powinna przekraczać 12 tabletek na dobę. Całkowita dawka benzhydrokodonu/APAP i innych produktów zawierających paracetamol nie powinna przekraczać 4000 mg paracetamolu w ciągu 24 godzin.