Inhibitor β-laktamazy - β-Lactamase inhibitor

Kwas klawulanowy
Sulbaktam
Tazobaktam
Awibaktam
Waborbaktam
Relebaktam

Beta-laktamazy to rodzina enzymów biorących udział w oporności bakterii na antybiotyki beta-laktamowe . Działają poprzez rozerwanie pierścienia beta-laktamowego , który umożliwia działanie antybiotyków podobnych do penicyliny . Strategie zwalczania tej formy oporności obejmowały opracowanie nowych antybiotyków beta-laktamowych, które są bardziej odporne na rozszczepienie oraz opracowanie klasy inhibitorów enzymów zwanych inhibitorami beta-laktamazy . Chociaż inhibitory β-laktamaz same w sobie mają niewielką aktywność antybiotyczną, zapobiegają rozkładowi antybiotyków beta-laktamowych przez bakterie, a tym samym poszerzają zakres bakterii, przeciwko którym leki są skuteczne.

Zastosowania medyczne

Najważniejszym zastosowaniem inhibitorów beta-laktamaz jest leczenie zakażeń, o których wiadomo lub przypuszcza się, że są wywoływane przez bakterie Gram-ujemne , ponieważ wytwarzanie beta-laktamaz jest ważnym czynnikiem przyczyniającym się do oporności na beta-laktamy u tych patogenów. W przeciwieństwie do tego, większość oporności na beta-laktamy u bakterii Gram-dodatnich wynika z różnic w białkach wiążących penicylinę, które prowadzą do zmniejszonego wiązania z beta-laktamem. Gram-dodatni patogen Staphylococcus aureus wytwarza beta-laktamazy, ale inhibitory beta-laktamaz odgrywają mniejszą rolę w leczeniu tych infekcji, ponieważ najbardziej oporne szczepy ( staphylococcus aureus oporny na metycylinę ) również wykorzystują warianty białek wiążących penicylinę.

Mechanizm akcji

System klasyfikacji Amblera grupuje znane enzymy beta-laktamazy w cztery grupy zgodnie z homologią sekwencji i przypuszczalnymi zależnościami filogenetycznymi. Klasy A, C i D rozszczepiają beta-laktamy w wieloetapowym mechanizmie analogicznym do mechanizmu proteaz serynowych . Po związaniu serynowa grupa hydroksylowa w miejscu aktywnym beta-laktamazy tworzy przejściowe wiązanie kowalencyjne z grupą karbonylową pierścienia beta-laktamowego, rozszczepiając w tym procesie pierścień beta-laktamowy. W drugim etapie atak nukleofilowy przez cząsteczkę wody rozrywa wiązanie kowalencyjne między enzymem a grupą karbonylową niegdysiejszego beta-laktamu. Umożliwia to dyfuzję zdegradowanego beta-laktamu i uwalnia enzym do przetwarzania dodatkowych cząsteczek beta-laktamu.

Obecnie dostępne inhibitory beta-laktamaz są skuteczne przeciwko beta-laktamazom klasy A Amblera (tazobaktam, klawulanian i sulbaktam) lub przeciwko beta-laktamazom klasy Ambler klasy A, C i niektórym beta-laktamazom klasy D (awibaktam). Podobnie jak antybiotyki beta-laktamowe, są one przetwarzane przez beta-laktamazy do początkowego kowalencyjnego związku pośredniego. Inaczej niż w przypadku antybiotyków beta-laktamowych, inhibitory działają jako substraty samobójcze (tazobaktam i sulbaktam), co ostatecznie prowadzi do rozkładu beta-laktamazy. Z drugiej strony awibaktam nie zawiera pierścienia beta-laktamowego (inhibitor beta-laktamowy niebędący inhibitorem beta-laktamazy), a zamiast tego wiąże się w sposób odwracalny .

Beta- laktamazy klasy B Amblera rozszczepiają beta- laktamy w mechanizmie podobnym do metaloproteazy . Ponieważ nie tworzy się kowalencyjny związek pośredni, mechanizm działania dostępnych na rynku inhibitorów beta-laktamazy nie ma zastosowania. Tak więc rozprzestrzenianie się szczepów bakteryjnych eksprymujących metalo-beta-laktamazy, takich jak metalo-beta-laktamaza 1 z New Delhi, wywołało znaczne obawy.

Powszechnie stosowane środki

Obecnie sprzedawane inhibitory β-laktamazy nie są sprzedawane jako pojedyncze leki. Zamiast tego są formułowane razem z antybiotykiem β-laktamowym o podobnym okresie półtrwania w surowicy. Odbywa się to nie tylko dla wygody dawkowania, ale także w celu zminimalizowania rozwoju oporności, który może wystąpić w wyniku różnej ekspozycji na jeden lub drugi lek. Główne klasy antybiotyków β-laktamowych stosowanych w leczeniu zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi obejmują (w przybliżonej kolejności wewnętrznej oporności na rozszczepienie przez β-laktamazy) penicyliny (zwłaszcza aminopenicyliny i ureidopenicyliny), cefalosporyny III generacji i karbapenemy. Poszczególne warianty β-laktamazy mogą być ukierunkowane na jedną lub wiele z tych klas leków, a tylko podzbiór będzie hamowany przez dany inhibitor β-laktamazy. Inhibitory β-laktamaz rozszerzają użyteczne spektrum tych antybiotyków β-laktamowych poprzez hamowanie enzymów β-laktamaz wytwarzanych przez bakterie w celu ich dezaktywacji.

Bakterie wytwarzające beta-laktamazę

Bakterie, które mogą wytwarzać beta-laktamazy obejmują między innymi:

Badania

Niektóre bakterie mogą wytwarzać β-laktamazy o rozszerzonym spektrum (ESBL), co utrudnia leczenie infekcji i nadaje dodatkową oporność na penicyliny , cefalosporyny i monobaktamy . Pochodne kwasu borowego są obecnie przedmiotem szeroko zakrojonych i szeroko zakrojonych badań jako nowe inhibitory miejsc aktywnych dla beta-laktamaz, ponieważ zawierają miejsce, które naśladuje stan przejściowy, przez który przechodzą beta-laktamy podczas hydrolizy przez beta-laktamazy. Stwierdzono, że ogólnie dobrze pasują do miejsca aktywnego wielu beta-laktamaz i mają dogodną właściwość niemożności hydrolizy, a zatem stają się bezużyteczne. Jest to korzystny projekt leku w porównaniu z wieloma klinicznie stosowanymi środkami konkurencyjnymi, ponieważ większość z nich, jak np. kwas klawulanowy, ulega hydrolizie i dlatego jest użyteczna tylko przez ograniczony okres czasu. Na ogół powoduje to potrzebę wyższego stężenia kompetycyjnego inhibitora niż byłoby to konieczne w przypadku niehydrolizowalnego inhibitora. Różne pochodne kwasu borowego mogą być dostosowywane do wielu różnych izoform beta-laktamaz, a zatem mogą przywracać siłę działania antybiotyków beta-laktamowych.

Bibliografia

Zewnętrzne linki