Atrezja dróg żółciowych - Biliary atresia

Atrezja dróg żółciowych pozawątrobowych
Inne nazwy Duktopenia pozawątrobowa
Bilatrezja.jpg
Śródoperacyjny widok całkowitej atrezji dróg żółciowych pozawątrobowych
Specjalność Chirurgia dziecięca Edytuj to na Wikidanych
Objawy Żółtaczka, blady stolec, ciemny mocz
Komplikacje Marskość, nadciśnienie wrotne, niewydolność wątroby
Rodzaje Wrodzona, nabyta
Leczenie Chirurgia, przeszczep wątroby
Częstotliwość 1 na 5000 (Azja Wschodnia), 1 na 10 000-15 000 (USA)

Atrezja dróg żółciowych , znana również jako ductopenia zewnątrzwątrobowa i postępująca cholangiopatia zarostowa , jest chorobą wieku dziecięcego wątroby, w której jeden lub więcej przewodów żółciowych jest nienormalnie zwężonych, zablokowanych lub nieobecnych. Może być wrodzony lub nabyty . Ma występowania jednego w 10.000-15.000 żywych urodzeń w Stanach Zjednoczonych oraz występowanie jednego w 16,700 w Wyspach Brytyjskich . Atrezja dróg żółciowych występuje najczęściej w Azji Wschodniej , z częstością 1 na 5000.

Udowodniono, że przyczyną atrezji dróg żółciowych u niemowląt egipskich jest cholangiopatia indukowana aflatoksyną, nabyta w okresie prenatalnym u niemowląt z niedoborem transferazy S glutationu M1 . Fenotyp atrezji dróg żółciowych spowodowany wrodzoną aflatoksykozą u noworodków z niedoborem GST M1 nazywa się chorobą Kotba. Syndromiczna atrezja dróg żółciowych (np. Malformacja śledziony z zarośnięciem dróg żółciowych (BASM)) została powiązana z pewnymi genami (np. Zespół policystycznych nerek 1 jak 1 - PKD1L1 ), a niektóre niemowlęta z izolowaną atrezją dróg żółciowych mogą powstać w wyniku autoimmunologicznej odpowiedzi zapalnej, prawdopodobnie z powodu infekcji wirusowej wątroby wkrótce po urodzeniu. Wykazano, że u zwierząt toksyny roślinne powodują atrezję dróg żółciowych. Jedyne skuteczne zabiegi to operacje takie jak zabieg Kasai i przeszczep wątroby .

Symptomy i objawy

Początkowo objawy atrezji dróg żółciowych są nie do odróżnienia od objawów żółtaczki noworodkowej , zwykle nieszkodliwego stanu często obserwowanego u niemowląt. Jednak niemowlęta z atrezją dróg żółciowych rozwijają postępującą żółtaczkę sprzężoną, bladobiałe stolce i ciemny mocz. Niektóre niemowlęta nie rozwijają się prawidłowo, ponieważ występuje pewien stopień złego wchłaniania tłuszczów i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (np. witaminy K). Może to powodować skłonność do krwawień. W końcu, zwykle po 2 miesiącach, rozwinie się marskość z nadciśnieniem wrotnym . Nieleczona atrezja dróg żółciowych może prowadzić do niewydolności wątroby . Jednak w przeciwieństwie do innych postaci żółtaczki , cholestaza związana z atrezją żółciową w większości nie prowadzi do kernicterus , formy uszkodzenia mózgu wynikającego z dysfunkcji wątroby. Dzieje się tak, ponieważ w atrezji dróg żółciowych wątroba, chociaż chora, nadal jest w stanie skoniugować bilirubinę , a sprzężona bilirubina nie jest w stanie przekroczyć bariery krew-mózg.

Powoduje

Przyczyna atrezji dróg żółciowych u większości niemowląt nie jest w pełni poznana i możliwe jest, że pewną rolę może odgrywać wiele czynników, w szczególności zakażenie rotawirusem matki w czasie ciąży i późniejsze przeniesienie wirusa na dziecko, co prowadzi do zakażenia nabłonka dróg żółciowych i późniejsze okluzyjne zwłóknienie może być pod tym względem ważne. Niektóre przypadki mogą dotyczyć również zakażenia innymi wirusami, na przykład zaproponowano zakażenie wirusem hepatotropowym reowirusem 3 , a także wrodzone zakażenie cytomegalowirusem . Ponadto w niektórych przypadkach do patogenezy mogą przyczyniać się procesy autoimmunologiczne. Jednak w odniesieniu do tych alternatywnych przyczyn, dowody eksperymentalne pozostają raczej słabe.

Genetyka

Związek między atrezją dróg żółciowych a genem ADD3 został po raz pierwszy wykryty w populacji chińskiej w badaniu asocjacyjnym całego genomu i został potwierdzony u tajskich Azjatów i rasy białej. Doniesiono o możliwym związku z delecją genu GPC1 , który koduje proteoglikan siarczanu heparanu glipikanu 1-a . Gen ten znajduje się na długim ramieniu chromosomu 2 (2q37) i bierze udział w regulacji stanu zapalnego oraz genu Hedgehog .

U egipskich niemowląt z atrezją dróg żółciowych stwierdzono zerowy genotyp GSTM1, podczas gdy wszystkie ich matki były heterozygotyczne pod względem GSTM1 . W ten sposób niemowlęta te mogą być chronione in utero przez ich matczyny system detoksykacji, jednak po urodzeniu nie mogą poradzić sobie z detoksykacją ładunku aflatoksyn.

Toksyny

Niektóre przypadki atrezji dróg żółciowych mogą wynikać z ekspozycji na aflatoksynę B1 i w mniejszym stopniu na aflatoksynę B2 w późnej ciąży. Nienaruszona matczyna detoksykacja chroni dziecko podczas życia wewnątrzmacicznego, jednak po porodzie dziecko zmaga się z aflatoksyną we krwi i wątrobie. Co więcej, dziecko karmi aflatoksyną M 1 od swojej mamy, ponieważ aflatoksyna M 1 jest produktem detoksykacji aflatoksyny B1. Jest to łagodniejsza toksyna, która powoduje zapalenie dróg żółciowych u dziecka.

Istnieją pojedyncze przykłady atrezji dróg żółciowych u zwierząt. Na przykład, u jagniąt urodzonych przez owce pasące się na gruntach skażonych chwastami ( Red Crumbweed ) w pewnych okresach dochodziło do atrezji dróg żółciowych. Później odkryto, że rośliny zawierają toksynę, zwaną obecnie biliatrezonem . Trwają badania mające na celu ustalenie, czy istnieje związek między ludzkimi przypadkami atrezji dróg żółciowych a toksynami, takimi jak biliatrezon. Istnieją pewne przesłanki wskazujące, że metabolit niektórych ludzkich bakterii jelitowych może być podobny do biliatrezonu.

Patofizjologia

Istnieją trzy główne typy atrezji dróg żółciowych poza wątrobą:

  • Typ I: Atrezja jest ograniczona do przewodu żółciowego wspólnego.
  • Typ II: Atrezja przewodu wątrobowego wspólnego.
  • Typ III: Atrezja obejmuje najbardziej proksymalną część dróg żółciowych (>95% wszystkich przypadków).

W około 10% przypadków inne anomalie mogą być związane z atrezją dróg żółciowych. Najczęstszą z tych syndromicznych postaci jest BASM i może obejmować zmiany w sercu, polisplenia , situs inversus , nieobecność żyły głównej i przeddwunastniczą żyłę wrotną . Postępująca marskość związana jest z objawów nadciśnienia wrotnego, takich jak esophagogastric Varix krwawienia, hipersplenizmem , zespół wątrobowo-nerkowy i zespół wątrobowo-płucny .

W egipskim badaniu stwierdzono nieprawidłowo wysoki poziom aflatoksyny B1 i w mniejszym stopniu aflatoksyny B2 w tkance wątroby i krwi wszystkich noworodków cierpiących na atrezję dróg żółciowych. Aflatoksyny mogą powodować rozległe uszkodzenia hepatocytów prowadzące do zapalenia wątroby oraz uszkodzenia dróg żółciowych, powodując stany zapalne, zrosty i ostateczną niedrożność dróg żółciowych. Noworodki dotknięte chorobą mają genetyczną wadę detoksykacji, która nie pozwala im na terminową i skuteczną detoksykację tych aflatoksyn. Dzieci mają homozygotyczny niedobór transferazy S glutationu (GST) M1. Komórki wątroby uszkodzone przez aflatoksynę i komórki dróg żółciowych są usuwane przez elastazę neutrofilową i przez zaangażowanie mediatorów układu odpornościowego, takich jak CCL-2 lub MCP-1 , czynnik martwicy nowotworu (TNF) , interleukina-6 (IL-6) , TGF-beta , endotelina (ET) i tlenek azotu (NO) . Wśród nich TGF-beta jest najważniejszą cytokiną profibrogenną, którą można zaobserwować w postępującej marskości wątroby.

Kaskada immunologicznego zaangażowania w usuwanie uszkodzonych hepatocytów i cholangiocytów zapoczątkowuje regenerację. Jednak u niemowląt z atrezją dróg żółciowych regeneracja jest uszkodzona i powoduje marskość wątroby , ponieważ te niemowlęta mają zaburzone p53 i zaburzone GSTPi. p53 i GSTPi są odpowiedzialne za wierność DNA podczas regeneracji. Stąd te niemowlęta dostają przyspieszonej marskości wątroby i przechodzą do nadciśnienia wrotnego.

Diagnoza

Rozpoznanie stawia się na podstawie wywiadu, badania przedmiotowego w połączeniu z badaniami krwi , biopsji wątroby i obrazowania ultrasonograficznego i jest podyktowane długotrwałą lub uporczywą żółtaczką z nieprawidłowościami w badaniach czynności wątroby. Można również zastosować ultrasonografię lub inne formy obrazowania, takie jak radioizotopowe skany wątroby, ale ostateczne potwierdzenie jest zwykle osiągane dopiero w czasie chirurgii rozpoznawczej.

Diagnozy różnicowe

Do diagnozy różnicowe są bardzo szerokie i obejmują: zespół Alagillego , niedobór alfa-1-antytrypsyny , Byler (choroba postępująca rodzinna wewnątrzwątrobowych cholestaza ), choroba carolego , torbiele dróg żółciowych , cholestaza wrodzone cytomegalii choroba, wrodzona wirus opryszczki infekcja wrodzona różyczka , kiła wrodzona , wrodzona toksoplazmoza , mukowiscydoza , galaktozemia , idiopatyczne zapalenie wątroby noworodków , zaburzenia spichrzania lipidów , hemochromatoza noworodków oraz cholestaza związana z całkowitym żywieniem pozajelitowym .

Leczenie

Większość (>95%) niemowląt z atrezją dróg żółciowych zostanie poddana operacji mającej na celu zachowanie i ocalenie rodzimej wątroby, przywrócenie przepływu żółci i zmniejszenie poziomu żółtaczki. Jest to znane jako procedura Kasai (od Morio Kasai , japońskiego chirurga, który jako pierwszy opracował tę technikę) lub hepatoportoenterostomia . Chociaż procedura nie jest uważana za leczniczą, może złagodzić żółtaczkę i zatrzymać zwłóknienie wątroby, umożliwiając normalny wzrost i rozwój. Opublikowane serie z Japonii, Ameryki Północnej i Wielkiej Brytanii pokazują, że poziom bilirubiny spadnie do normalnych wartości u około 50-55% niemowląt, pozwalając 40-50% zachować własną wątrobę do wieku 5 i 10 lat (oraz poza). Przeszczep wątroby jest opcją dla tych dzieci, których funkcja wątroby i objawy nie reagują na operację Kasai.

Ostatnie badania na dużą skalę przeprowadzone przez Davenport et al. ( Annals of Surgery , 2008) pokazują, że wiek pacjenta nie jest bezwzględnym czynnikiem klinicznym wpływającym na rokowanie . Wpływ wieku różni się w zależności od etiologii choroby – tj. czy atrezja dróg żółciowych jest izolowana, torbielowata (CBA) czy towarzyszy jej malformacja śledziony (BASM).

Powszechnie przyjmuje się, że leczenie kortykosteroidami po operacji Kasai, z lub bez choleretyków i antybiotyków , ma korzystny wpływ na pooperacyjny przepływ żółci i może usunąć żółtaczkę, ale dawkowanie i czas trwania idealnego protokołu steroidowego są kontrowersyjne. Ponadto zaobserwowano w wielu retrospektywnych badaniach podłużnych, że leczenie kortykosteroidami nie wydaje się przedłużać przeżycia natywnej wątroby lub przeżycia bez przeszczepu.

Epidemiologia

Atrezja dróg żółciowych wydaje się dotyczyć kobiet nieco częściej niż mężczyzn, a Azjatów i Afroamerykanów częściej niż rasy kaukaskiej. Często zdarza się, że tylko jedno dziecko z pary bliźniąt lub w tej samej rodzinie ma tę chorobę. Wydaje się, że nie ma związku z lekami lub szczepieniami podawanymi bezpośrednio przed lub w trakcie ciąży. Wydaje się, że cukrzyca w czasie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze ciąży, predysponuje do szeregu wyraźnych wad wrodzonych u niemowląt, takich jak agenezja krzyża, transpozycja wielkich naczyń i syndromiczna postać zarośnięcia dróg żółciowych.

Bibliografia

Dalsza lektura

Zewnętrzne linki

Klasyfikacja
Zasoby zewnętrzne